神经内分泌肿瘤诊断共识2014

胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识中山大学肿瘤医院病理科张惠忠一、现状和困难二、定义和概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识(2011)五、GEP-NEN2010WHO分类的问题及新的研究证据六、2013共识一、现状和困难二、定义和概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识（2011）五、GEP-NEN2010WHO分类的问题及新的研究证据六、2013共识名称不统一：类癌、不典型类癌、APUD瘤、小细胞癌、复合性小细胞癌、神经内分泌肿瘤、神经内分泌癌（高分化、低分化）、混合性腺神经内分泌癌、胃泌素瘤、胰岛细胞瘤、恶性胰岛细胞瘤、垂体瘤、嗜铬细胞瘤……等；诊断标准不一致：难以准确统计其发病率，预测其自然病程；临床表现无特异性：症状往往出现在疾病晚期,早期诊断困难，超过60%的NEN诊断时已是晚期，晚期NEN患者的中位生存时间是33个月；肿瘤的异质性明显：（部位、形态、恶性度、产物），组织学诊断往往比较困难；中晚期患者治疗手段有限：高分化者放化疗不敏感、靶向药物的开发有限治疗方面的临床数据有限：尚未象其他肿瘤（如乳腺癌、淋巴瘤等）那样针对各种分类情况或个体化的治疗方案。目前有长效生长抑素类似物奥曲肽（octreotide)、mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin)的衍生物依维莫司（ererolimus)和蛋白酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼（sunitinib)显示出较好的疗效。一、现状和困难二、定义及概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识（2011）五、GEP-NEN2010WHO分类的问题及新的研究证据六、2013共识神经内分泌肿瘤定义：1.它是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的具有异质性肿瘤2.所有神经内分泌肿瘤都具有恶性潜能二、神经内分泌肿瘤概念的演变1.类癌：1907年，SiegfriedOberndorfer(karzinoidetumoren）–benign;1929年，amendedclassification(possibilityofmalignantandmetastasis)。2.弥散型内分泌系统：1914PierreMasson——发现其内分泌功能，提出其内分泌细胞起源。1938年，FriedrichFeyrter和AnthonyPearse——提出弥散型内分泌系统(diffuseendocrinesystem)的概念；3.APUD系统(amineprecursoruptakeanddecarboxylation)：1966年，Pearse——生化分类系统——APUD系统——APUD瘤(APUDoma)。4.神经内分泌系统:分泌性神经元（secretoryneuron）和APUD细胞统称为神经内分泌系统（neuroendocrinesystem），该系统发生的肿瘤称神经内分泌肿瘤。一、现状和困难二、定义和概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识(2011)五、GEP-NEN2010WHO分类的问题及新的研究证据六、2013共识1.认识的提高2.检查技术的提高3.实际发病率升高——总体发病率明显升高2.0001.003.004.005.006.0001002003004005006005.25年74767880828486889092949698000204所有恶性肿瘤的发病人数神经内分泌治疗的发病人数每十万人中NEN的发病人数每十万人中恶性肿瘤的发病人数来源:美国SEER数据库.AdaptedwithpermissionfromYaoJC,etal.JClinOncol.2008:26:3063-3072.•来自美国SEER数据库美国和欧洲NEN发病情况1.YaoJ,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.2.TaalBG,VisserO.Neuroendocrinology.2004;80(suppl1):3-7.3.HausoO,GustafssonBI,KiddM,etal.Cancer.2008;113:2655-2664.男性女性研究时间:发病率（每十万人）0.02.04.06.0美国1(SEER)荷兰2瑞典2意大利2(托斯卡纳)瑞士2(沃州)挪威3国家:2000-20041983-19981989-19961993-20041974-19971985-1991不同部位NEN的发病趋势SEER=监测、流行病学和最终结果（恶性NEN）*1975年至2004年间，发病率大约增加5倍挪威癌症登记系统中，发病率也是大约增加7倍发病率（每十万人）1.40年1.201.000.800.600.400.200NEN发生部位肺结肠小肠直肠胰腺YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.消化道是NEN最常见的原发部位(美国SEER数据)YaoJCetal.JClinOncol2008;26:3063–3072.58%15%27%消化系统肺其它/未知分布情况百分比(%)17.2直肠13.4空肠/回肠6.40胰腺6.00胃4.00结肠3.80十二指肠3.20盲肠3.00阑尾0.80肝脏胰腺是NEN最常见的原发部位(中东和亚太地区)胰腺49%结肠13%小肠11%未报告10%胃6%肝脏4%胆管和胆囊3%网膜/腹腔深部1%肺1%卵巢1%直肠1%HwangT,LangB,OvartlarnpornB,etal.Presentedat:8thAnnualENETSConference;March9-11,2011;Lisbon,Portugal.AbstrC48.一、现状和困难二、定义和概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识(2011)五、GEP-NEN2010WHO分类的问题及新的研究证据六、2013共识一.GEP-NET的分类：根据肿瘤是否分泌（胺类和/或肽类）并引起相关症状•有功能性•无功能性基于胚胎发生和肿瘤部位分类•前肠肿瘤•中肠肿瘤•后肠肿瘤从常规组织学来看，不同原发部位的NEN基本相同；但是其对治疗的反应及预后却大不相同。1.ModlinIM,ÖbergK,ChungDC,etal.LancetOncol.2008;9:61-72.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,etal.Gastroenterology.2005;128:1717-1751.3.NCCN.In:PracticeGuidelinesinOncology.V.1.2008.February,2008.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.前肠•胸腺•食道•肺•胃•胰腺•十二指肠中肠•阑尾•回肠•盲肠•升结肠后肠•远端大肠•直肠消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变198020002010I类癌1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a1.NETG1（类癌）b2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）2.NETG2a3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,cII粘液类癌4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺神经内分泌癌（MANEC）III混合性类癌-腺癌IV假瘤性病变5.瘤样病变（TLL）5.增生性和肿瘤前病变G，分级;NEC，神经内分泌癌;NET，神经内分泌瘤a.WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。G2NET不能等同于WHO2000分类的WDEC。b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。c.“NETG3”不推荐使用，因为NET被定义为高分化。2010年WHO组织学分类：神经内分泌瘤(neuroendocrinetumor,NET)NET1级(类癌,carcinoid)NET2级神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinoma,NEC)大细胞NEC小细胞NEC混合腺神经内分泌癌(mixedadenoendocrinecarcinoma,MANEC)部位特异性和功能性神经内分泌肿瘤EC细胞,产生5-羟色胺NET产生胃泌素NET节细胞副神经节瘤L细胞,产生高血糖素样肽和产生PP/PYYNET产生生长抑素NET杯状细胞类癌小管状类癌胃泌素瘤高血糖素瘤胰岛素瘤生长抑素瘤血管活性肠肽瘤二.P-NEN的病理诊断:组织病理形态免疫组化染色细胞增值活性1.神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor,NET):形态特点——高分化，与正常神经内分泌细胞相似核轻至中度异型免疫标记——CgA和/或Syn和/或部位相关激素增值活性——核分裂数20/10HPF,根据组织学和增值活性分为G1和G2。2.神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma,NEC):形态特点——低分化，由小细胞或大到中等细胞组成，有时具有与NET相似的器官样特点，显著核异型，多灶坏死免疫标记——CgA和/或Syn增值活性——核分裂数20/10HPF，根据组织学和增值活性为G3,相当于以前分类中的小细胞癌,大细胞(神经)内分泌癌或低分化(神经)内分泌癌.3.混合性腺神经内分泌癌(mixedneuroendocrinecarcinoma,MANEC):形态特点——可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分，且均为恶性比例要求——任何一种成分至少占30%;岛状(结节状实质性巢状，伴有周围索状侵入)小梁状(交织状的骨小梁或带状)腺状(小管,腺泡或菊形团)分化差（没有比较规则的生长模式）1.NEN的组织学形态：分化差的-神经内分泌癌（NEC）分化好的-神经内分泌瘤（NET）腺癌神经内分泌癌CgASynCEA2.NEN的免疫组化标记物检测•必需项目：1.神经内分泌标志物—CgA和Syn2.增值活性标记物—Ki67(MIB1)•可选择项目：1.胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、胰多肽(PP)、VIP、组胺、5-羟色胺等，VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89c突触素突触小泡嗜铬粒蛋白A神经分泌颗粒的膜蛋白肽类激素在神经内分泌颗粒内分泌至血浆生物标记物NENKlöppelG.etal.InternationalCollaborationonNeuroendocrineTumours.Vienna,Austria.2011.CgASynCGMIB18%-G2CgASynCgA在NET免疫组化染色中的作用TaupenotL,HarperKL,O’ConnorDT.NEnglJMed.2003;348:1134-1149.优点:•不论患者有无症状，在大多数NET的分泌颗粒中，都可检测到局限性:•许多大肠NET和部分阑尾NET主要分泌CgB，而大多数市面上可获得的CgA抗体无法检测出CgB•CgA在分化差的NET中可能为阴性•生长抑素阳性的十二指肠NEN、副神经节瘤阴性Syn在NET免疫组化染色中的作用优点:其表达不受分泌颗粒影响对诊断分泌颗粒较少的NET和低分化NET有帮助，这部分NETCgA染色可能为阴性局限性:不仅仅在神经内分泌细胞中表达（肾上腺皮质肿瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤等可能阳性）ChettyRetal.ArchPatholLabMed2008;132:1285-1289.G1G2G3Ki67指数≦23–2020核分裂像计数12–20201.RindiG,etal.VirchowsArchiv.2006;449:395-401.2.RindiG,etal.VirchowsArchiv.2007;451:757-762.3.增值活性的确定——GEP-NET分级的主要指标GEP-NET核分裂像计数与Ki-67指数之间的关系20304050607080901000010102030405060708090100Ki-67R2=0.813核分裂像/10HPFStrosbergJ,etal.HumanPathology