医学免疫学培训课件-肿瘤免疫

肿瘤免疫学的发展•1909年Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。•在上世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤消退现象。•1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。•1957年prehn与Main用纯系小鼠证实了Gross的结论。•1967年，Burnet正式提出“免疫监视”这一理论。机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。——肿瘤免疫监视学说（Burnetin1967）•3肿瘤免疫学•研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学。第一节肿瘤抗原•肿瘤抗原的分类•人类常见的肿瘤抗原肿瘤抗原(tumorantigens)•是指细胞癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质的总称一、肿瘤抗原的分类•根据肿瘤抗原的特异性–肿瘤特异性抗原–肿瘤相关抗原•根据诱发因素不同–理化因素诱发的肿瘤抗原–病毒诱发的肿瘤抗原–自发肿瘤抗原–胚胎抗原1、肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigens，TSA）•仅表达于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原–特异性–肿瘤特异性移植抗原（tumorspecifictransplantationantigens，TSTA）理化因素诱生的肿瘤特异性抗原•化学或物理致癌剂•个体特异性化学致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一个体小鼠病毒诱生的肿瘤抗原•DNA病毒、RNA病毒•病毒特异性病毒诱发的肿瘤抗原病毒不同种属小鼠大鼠豚鼠TAA2、肿瘤相关抗原（tumorassociatedantigens，TAA）•非肿瘤细胞所特有，正常细胞也有微量表达，细胞癌变时表达量明显增加–无肿瘤特异性–如胚胎抗原（CEA,AFP）二、人类常见的肿瘤抗原•胚胎抗原•病毒诱发的肿瘤抗原•突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质•人黑色素细胞瘤上表达的TATAs1、胚胎抗原•胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分，出生后逐渐消失或表达量很低•当细胞癌变时，受抑制的基因脱阻遏，胚胎抗原重新合成，大量表达于肿瘤细胞表面，也可分泌到血清中甲胎蛋白(AFP)癌胚抗原(CEA)２、病毒诱发的肿瘤抗原病毒肿瘤(肿瘤抗原)EBVB细胞淋巴瘤鼻咽癌HPV宫颈癌(E6、E7)HBV、HCV原发性肝癌HTLV-1T细胞白血病３、突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质•Ras原癌基因•P53抑癌基因----恶性肿瘤中最常见的突变基因，点突变４、人黑色素细胞瘤上表达的TATAs•MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2•肿瘤胚胎抗原•人黑色素细胞瘤和多种肿瘤细胞上表达率较高•但在正常成熟组织细胞（睾丸除外）均不表达•黑色素细胞瘤特异性免疫治疗的重要靶抗原第二节机体抗肿瘤免疫的机制•细胞免疫应答•体液免疫应答•细胞免疫–T细胞–NK细胞–MΦ–DC•体液免疫–CDC–ADCC–调理作用一、细胞免疫应答•T细胞•NK细胞•巨噬细胞•树突状细胞１、Ｔ细胞•αβT细胞–CD4+T细胞•产生大量细胞因子•促进CD8+T细胞活化•激活MΦ参与抗肿瘤作用–CD8+T•CTL特异性识别杀伤肿瘤抗原（直接杀伤）•分泌细胞因子如IFN-γ、TNF-α(间接杀伤)DirectCTLattackCTLTUMOURCELLFas(CD95)FasLTCRClassI+AgPerforinGranzymeB•KillingoftumorcellsbyCTLγδT细胞–多分布在全身各处上皮组织内–不受经典MHC分子限制–杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞–免疫监视功能的第一道防线２、NK细胞•细胞免疫中的非特异性成分，广谱杀伤•选择性杀伤MHCⅠ类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞•肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线３、巨噬细胞•加工递呈肿瘤抗原，激活T•活化MΦ释放溶酶体酶、NO等•活化MΦ释放TNF、IL-12、IFN-γ、CSF等•ADCC４、树突状细胞(DCs)•APC–很强的递呈抗原能力–刺激未致敏Ｔ细胞的活化增殖IR-MediatedTumourEliminationγδTNKTNKIFNγNKNKDCLNCXC10-12NKcellsandothereffectorsrecruitedtositebychemokines,whichalsotargettumourgrowthdirectly.γδTNKTNKDCIFNγInnateIRrecognisestumourcellestablishmentCTLNKTNKMΦIFNγCTLCD4CXC10-12CTLCTLCD4MΦMΦTumour-specificTcellshometotumoursite,alongwithmacrophagesandothereffectorstoeliminatetumourcells.二、体液免疫应答•补体依赖的细胞毒作用（CDC）•抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）•抗体的调理作用AntitumorEffectorMechanismsCTLNKcellMacrophageHumoralMechanismsTumorcell第三节肿瘤的免疫逃逸机制•与肿瘤细胞有关的因素•与宿主有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素•肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变•肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭•肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失•肿瘤细胞缺乏协同刺激分子•肿瘤细胞分泌免疫抑制因子EscapefromimmunosurveillanceLackofNeo-antigens•抗原调变（antigenicmodulation）–宿主对肿瘤抗原的体液免疫应答可导致肿瘤细胞表面抗原的减少或丢失，使肿瘤细胞不易被宿主免疫系统识别，从而逃避免疫攻击一、与肿瘤细胞有关的因素•肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变•肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭•肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失•肿瘤细胞缺乏协同刺激分子•肿瘤细胞分泌免疫抑制因子EscapefromimmunosurveillanceBlockingantibodyEscapefromimmunosurveillanceTumorsshedtheirneo-antigens一、与肿瘤细胞有关的因素•肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变•肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭•肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失•肿瘤细胞缺乏协同刺激分子•肿瘤细胞分泌免疫抑制因子EscapefromimmunosurveillanceLackofclassIMHC一、与肿瘤细胞有关的因素•肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变•肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭•肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失•肿瘤细胞缺乏协同刺激分子•肿瘤细胞分泌免疫抑制因子EscapefromimmunosurveillanceLackofco-stimulatorymolecules一、与肿瘤细胞有关的因素•肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变•肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭•肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失•肿瘤细胞缺乏协同刺激分子•肿瘤细胞分泌免疫抑制因子EscapefromimmunosurveillanceTumorssecreteImmunosuppressiveMolecules二、与宿主免疫系统有关的因素•机体免疫系统功能障碍–先天性免疫缺陷–后天获得性免疫功能低下者•肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能–恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官–激活体内抑制性免疫细胞•血清肿瘤相关标志物；•免疫组织化学法辅助诊断肿瘤；•体内免疫成像诊断；•评估肿瘤患者免疫功能状态。肿瘤的免疫学检检测内容第四节肿瘤免疫诊断恶性肿瘤增长的检测肿瘤标记物(无形的肿瘤)Tumormass1µg10³1mg1061g10910-100g1010-111kg1012临床可检测的肿瘤肿瘤增长TumorcellsLeadtime肿瘤标志物的概念•肿瘤标志物是一类存在于组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。肿瘤标志物发展概况1845Bence-Jones本周蛋白1930ZondekHCG1959Markert同工酶1963AbelevAFP1965Gold&FreemanCEA1969Hubner&Todaro癌基因1975Kohler&Milstein单克隆抗体1978Herberman提出肿瘤标志物概念1979英国第7届肿瘤发生TM被确认并应用临床生物学和医学会议1980KoprowskiCA19-91981BastetalCA1251981ColcheretalCA72-41984KufeetalCA15-3…...肿瘤标志物免疫分析理想的肿瘤标志物•特异反映特定肿瘤；•量的变化反映肿瘤：发生、发展、及对治疗的反映性。•容易检测•准确可靠现实的肿瘤标志物•灵敏度有限；•特异性有限；•存在正常异常交错；•存在不稳定性•与临床表现存在差异血清肿瘤标志物的生物学分类•糖类抗原•胚胎性抗原•细胞角蛋白•肿瘤相关酶•激素类标志物肿瘤首选标志物补充标志物肺癌肝癌乳腺癌胃癌前列腺癌直结肠癌胰腺癌卵巢癌睾丸肿瘤CYFRA21-1、CEA、NSEAFPCA15-3、CEACA72-4PSA、f-PSACEACA19-9CA125AFP、hCGCA125、CA19-9、CT等CA125、CA19-9，铁蛋白等hCG、CT、铁蛋白等CEA、CA19-9、CA125等CA19-9、CA125、CA724等CEA、CA125、CA724等CA72-4、CEA、hCG等CA125、CEA等•筛查•诊断和鉴别诊断•监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用常见恶性肿瘤筛查•高危险人群:•老年人;比较长期住院病人;•相关的慢性病人;•有恶性肿瘤家族病史;•高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除。继续治疗期间的肿瘤标志物的行为月初始浓度高.治疗响应，减少缓解，低浓度复发，浓度逐渐增加.化学治疗浓度.经治疗缓解的病人第五节肿瘤的免疫学治疗•主动免疫疗法•免疫导向疗法•过继免疫疗法•细胞因子疗法•基因疗法一、主动免疫疗法•给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫，以达到治疗肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目的。二、免疫导向疗法•基因工程抗体治疗–Herceptin（赫赛汀）：用于表皮生长因子受体2（HER-2）阳性的乳腺癌–Erbitux（西妥昔单抗）：表皮生长因子受体(EGFR)阻止剂，用于转移性结直肠癌–Rituxin：靶向CD20抗原，用于B淋巴瘤治疗二、免疫导向疗法•将具有细胞毒作用的杀伤因子与单克隆抗体偶联制成“生物导弹”，利用单抗能特异性结合肿瘤抗原的特性将杀伤因子“导向”肿瘤病灶，杀伤肿瘤细胞。•常用的杀伤因子：–放射性核素–抗肿瘤药物•氨甲蝶呤•阿霉素–毒素•蓖麻毒素•白喉毒素•绿脓杆菌外毒素tumorprodrugdrugtoxinradioisotopeEnzyme三、过继免疫疗法•将自身或异体抗肿瘤效应细胞或其前体细胞在体外进行诱导、激活和扩增，然后转输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力，以达到治疗和预防复发的目的•常见的免疫效应细胞有LAK、TIL、CD3AK、CTL•LAK（lymphokineactivatedkiller）–用高浓度IL-2激活来自患者自体或正常供者的外周血单个核细胞•TIL（tumorinfiltratinglymphocytes）–从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细胞，体外经IL-2诱导激活扩增•CD3AK（CD3antibodyactivatedkiller）–抗CD3单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核细胞•CTL–用特异性多肽抗原体外诱导CTL克隆四、细胞因子疗法•将某些细胞因子注射体内后，可调节、增强一