哮喘治疗策略

复旦大学中山医院金美玲达到并维持哮喘控制的治疗策略何时开始治疗？初始治疗的剂量？哮喘控制后如何降级治疗？问题1：什么时间应该开始给予正规的控制药物进行治疗？当患者出现“轻度持续性哮喘”时，需要给予正规的控制药物出现哮喘症状发作频率为每周1次以上，但少于每天1次哮喘加重且影响活动和/或睡眠1个月内出现夜间症状发作2次以上1秒钟用力呼气流量（FEV1）或呼气流量峰值（PEF）预计值的80%GINA指南2004GINAGuidelines2004严重度分级严重度分级治疗前的临床表现有一项表现即可分入相应级别FEV，第一秒用力呼气量PEF峰值呼气流速症状夜间症状FEV1，或PEF4级重度持续体力活动持续受限经常有≤60%预期值变异度30%3级中度持续昼间活动后发作每周一次60-80%预期值变异度30%2级轻度持续每周一次，每月2次≥80%预期值但每日一次变异度20-30%1级间歇每周一次，≤每月2次≥80%预期值发作间期PEF正常变异度20%目标：达到哮喘控制目标：尽可能最好的结果缓解剂：短效吸入性β2受体激动剂，按需使用控制剂：每日吸入激素控制剂：•每日吸入激素•每日吸入长效β2受体激动剂•加用（如需要）当哮喘得到控制，降级治疗监测疾病STEP1:间歇STEP4:重度持续STEP3:中度持续STEP2:轻度持续降级控制剂：无-茶碱SR-白三烯-口服激素控制剂：•每日吸入激素•每日吸入长效β2受体激动剂哮喘阶梯治疗—成人/5岁以上儿童中华结核呼吸杂志2003中国的哮喘治疗指南（成人）每天控制治疗药物重度持续吸入糖皮质激素(1000ugBDP或等效)+吸入长效2受体激动剂中度持续吸入糖皮质激素(200-1000ugBDP或等效)+吸入长效2受体激动剂轻度持续吸入糖皮质激素(=500ugBDP或等效)间歇不必有下列任何一种情况的患者应考虑使用吸入激素(ICS)：最近两年哮喘加重1周使用吸入性β2受体激动剂3次或3次以上1周出现哮喘症状发作3次或3次以上，或者1周有1次因出现哮喘症状发作而在夜间憋醒BTS/SIGN指南2004BTS/SIGNGuidelines2004入选标准可逆性最近2周使用吸入性急救药物治疗≥2次使用支气管扩张剂后FEV1≥预计值的80%3个月或3个月以上没有使用吸入性激素(ICS)OPTIMA研究–A组O’Byrneetal.AJRCCM2001哪些患者可入选本试验？“轻度哮喘”基线特征（平均值）可逆性FEV1约为预计值的90%症状发作频率大约为每周3天每月约有3次因哮喘发作而夜间憋醒2周内使用急救药物12.6次O’Byrneetal.AJRCCM2001哪些患者可入选该试验？OPTIMA研究–A组轻度哮喘很难界定症状只是“冰山上的一角”！何时应该开始治疗？1.00.90.80.70.60.50100200300OPTIMA－A组患者的哮喘加重率及呼气流量峰值（PEF）得到改善安慰剂Bud200Bud200+FormPEF的变化(L/min)204003010O’Byrneetal.AJRCCM2001加重呼气流量峰值（PEF）目前认为是“轻度哮喘”的患者有进一步改善的空间天数没有出现哮喘加重的患者比例400问题2对于未得到控制的哮喘患者，初始治疗所需的药物剂量是多少？对于大多数哮喘患者来说，吸入低剂量激素(ICS)是否足以达到哮喘控制？联合治疗是否使哮喘更好控制？多少时间能使哮喘得到控制？证据对使用不同剂量吸入激素(ICS)治疗的临床试验荟萃分析逐渐递增剂量治疗的前瞻性试验（GOLD）现实生活调查Howell&Gibson.Thorax2004研究加权平均差*高剂量倍氯米松（800μg/天）与中等剂量倍氯米松（400-800μg/天）比较中等剂量更好高剂量更好O’ByrneWassermanCampbellMiyamotoChanez汇总资料-50500初始即采用较高剂量的吸入激素(ICS)（ICS）没有显示益处主要观察指标：呼气流量峰值（PEF）哮喘患者吸入激素(ICS)的初始剂量分析*（95%可信限）*95%固定区间*95%固定可信区间加权平均差*哮喘患者吸入激素(ICS)的初始剂量Howell&Gibson.Thorax2004;59:1041研究中等剂量倍氯米松（400-800μg/天）与低剂量倍氯米松（400μg/天）比较-50500ShefferNoonanJatakanonMiyamoto汇总资料主要观察指标：呼气流量峰值（PEF）低剂量更好中等剂量更好Lorentzson*（95%可信限）很可能初始剂量太低了！*95%固定可信区间评价是以PEF为主要指标，而不是所有临床症状的控制多少患者能从强化治疗中获益，获益多少？证据对使用不同剂量吸入激素(ICS)治疗或使用高剂量吸入激素(ICS)进行降阶梯治疗的临床试验荟萃分析逐渐递增剂量治疗的前瞻性试验（GOAL）现实生活调查升级治疗方案按照疗效进行个体化治疗目的是为了达到完全控制吸入激素(ICS)作为哮喘初始治疗与吸入激素(ICS)/长效β受体激动剂（LABA）作为联合使用的比较哮喘完全控制的定义–无哮喘症状–无须使用短效β2激动剂救急–每天清晨肺功能80%预计值–无夜间憋醒–无哮喘加重–无急诊就医–无与治疗相关的不良反应0未经激素治疗（S1）20804060最初12周采用最小剂量达到的控制状态得到控制哮喘的患者的百分比（％）BatemanetalARJCCM2004020804060100氟替卡松沙美特罗/氟替卡松良好控制完全控制良好控制完全控制0未经激素治疗（S1）2080406012个月末时达到的控制状态得到控制的患者百分比（％）BatemanetalARJCCM200478%*70%50%**40%020804060100氟替卡松250bid氟替卡松500bid氟替卡松500bid进一步治疗3个月沙美特罗/氟替卡松500bid沙美特罗/氟替卡松500bid进一步治疗3个月沙美特罗/氟替卡松250bid氟替卡松沙美特罗/氟替卡松完全控制完全控制*p=0.003**p0.001沙美特罗/氟替卡松100bid氟替卡松100bid75%**62%**47%60%70%78%*良好控制良好控制良好控制良好控制良好控制良好控制0未经激素治疗(S1)低剂量吸入激素(ICS)药物(S2)中等剂量吸入激素(ICS)类(S3)2080406012个月末时达到的控制状态得到控制的患者百分比（％）BatemanetalARJCCM200402080406010044%**29%**50%**16%28%40%完全控制完全控制完全控制完全控制完全控制完全控制*p=0.003**p0.0010280.20.81.00.00.60.456280308336364392累计哮喘控制的比例在1～52周期间的患者首周“哮喘完全控制”时间（天）沙美特罗/氟替卡松氟替卡松84112140168196GOALStudy治疗组2242520.10.30.50.70.80.9通过治疗，第一个的完全控制周的时间哮喘控制是剂量和时间综合的结果采用沙美特罗/氟替卡松时更低剂量的吸入激素(ICS)（ICS）即可使更多患者的哮喘得到控制，且控制速度更快证据对使用不同剂量吸入激素(ICS)治疗或使用高剂量吸入激素(ICS)进行降阶梯治疗的临床试验荟萃分析逐渐递增剂量治疗的前瞻性试验现实生活调查在全科临床实践中采用低剂量吸入激素(ICS)的患者05101520253035每天每周每月每年1次/2次季节性无Robertsetal.BritJNursing2004N=570低剂量吸入激素(ICS)=倍氯米松500mcg/day,布地奈德600mcg/day或氟替卡松250mcg/day过去6个月内有突发哮喘症状发作患者百分比（％）73%的患者过去6个月内有出现哮喘症状发作的明显增加问题3哮喘得到控制后还需要做什么？“一旦哮喘得到控制且维持至少3个月….逐渐降低吸入激素(ICS)的剂量…….严密监测哮喘的控制情况…….进行3个月的随访观察…..以最小剂量的治疗来维持哮喘的控制…”GINA建议采用降阶梯治疗(证据D)持续治疗可维持哮喘的“完全控制”GOAL研究（所有层次）01020304050607080901000510152025303540沙美特罗/氟替卡松第II阶段的时间（周）每周哮喘得到控制的患者百分比（％）氟替卡松第I阶段中哮喘得到“完全控制”的患者在第II阶段中“完全控制”情况每周哮喘“完全控制”情况100208006040周沙美特罗/氟替卡松氟替卡松-40440444812162428323652820每周哮喘得到控制的患者百分比=完全控制哮喘周次ClarketalATS2004降阶梯治疗方案的选择仅给予短效β2受体激动剂(SABA)-201225周导入开放期双盲期随访20841624基线/随机分组良好控制沙美特罗/氟替卡松50/250µgBidn=641降阶梯联合治疗，或改为单用吸入激素(ICS)沙美特罗/氟替卡松50/100µgbidn=246丙酸氟替卡松250µgbid,n=238适当治疗完全控制BatemanATS2005氟替卡松250沙美特罗/氟替卡松50/100*主要指标:清晨呼气流量峰值（PEF）*差异:12.9L/minp0.001BatemanATS2005呼气流量峰值（PEF）(L/min)周开放期双盲期320330340350360370380390400410420导入24681012141618202224沙美特罗/氟替卡松50/250降阶梯治疗期间哮喘控制的维持141618202224氟替卡松250bid沙美特罗/氟替卡松50/100bidBatemanATS200502040608010024681012哮喘得到良好控制的受试者百分比(％）4周哮喘控制评价周68%开放期沙美特罗/氟替卡松50/250导入双盲期氟替卡松250µgbd1216812024沙美特罗/氟替卡松50/100µgbd4降阶梯使用联合治疗或单用吸入激素(ICS)周患者给予沙美特罗/氟替卡松50/250µgbd良好控制后降级治疗Busseetal.JAllergyClinImmunol2003;Dori无统计显著性kyACAAI2002R†P0.022vs丙酸氟替卡松250.Doriky,ACAAI,2002Dataonfile,GlaxoSmithKline(SAS40026)肺功能改善周丙酸氟替卡松250沙美特罗/氟替卡松50/100010203040506070024681012141618202224粘膜下层细胞支气管炎症细胞JarjourATS2004N=88;基线及24周后支气管镜检P=无统计显著性0510152025303540嗜酸性粒细胞肥大细胞CD4+细胞细胞数中位值/mm2沙美特罗/氟替卡松基线沙美特罗/氟替卡松终点丙酸氟替卡松基线丙酸氟替卡松终点支气管炎性细胞Doriky,ERS2004N=88;基线及24周后支气管灌洗液（BAL）P=无统计显著性支气管肺泡灌洗液（BAL）细胞因子分析0102030405060708090100巨噬细胞中性粒细胞淋巴细胞嗜酸粒细胞中位值%沙美特罗/氟替卡松基线沙美特罗/氟替卡松终点丙酸氟替卡松基线丙酸氟替卡松终点P=无统计显著性支气管炎症介质Dori无统计显著性ky,ERS2004N=88;基线及24周后支气管灌洗液（BAL）支气管肺泡灌洗液（BAL）细胞因子分析类胰蛋白酶(mcg/mL)粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(pg/mL)白介素-5(pg/mL)白介素-8(pg/mL)嗜酸粒细胞阳离子蛋白(mcg/mL)沙美特罗/氟替卡松基线沙美特罗/氟替卡松终点丙酸氟替卡松基线丙酸氟替卡松终点0510152025浓度中位值P=无统计显著性总结“轻度哮喘”往往治疗得太迟，且初始剂量太低需要使用适当的剂