β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识

β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识历年革兰阴性菌和阳性菌菌株数及占比—CHINET2017年份医院数株数革兰阴性菌革兰阳性菌2005年8227741524475302006年123381123062107492007年123600123637123642008年123621625184110322009年144367031002126682010年144785034282135682011年155928742415168722012年157239752043203542013年168457261709228632014年177895557320216352015年208877862297264812016年3015308471.6%28.4%2017年3419061070.8%29.2%70.871.670.272.67371.971.571.67169.565.768.266.929.228.429.827.42728.128.528.42930.534.331.833.1010203040506070802005200620072008200920102011201220132014201520162017我国革兰阴性菌分离率已达70%历年主要革兰阴性杆菌分离率变迁—CHINET2017051015202530352005200620072008200920102011201220132014201520162017%大肠埃希菌（3949~）肺炎克雷伯菌（2136~）鲍曼不动杆菌（2016~）铜绿假单胞菌（2646~）阴沟肠杆菌（641~）嗜麦芽窄食单胞菌（1088~）2017年主要临床分离菌种分布（前20位）0500010000150002000025000300003500040000大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属金葡菌铜绿假单胞菌肠球菌属凝固酶阴性葡萄球菌肠杆菌属B溶血性链球菌嗜麦芽窄食单胞菌流感嗜血杆菌肺炎链球菌变形杆菌属沙雷菌属草绿色链球菌伯克霍尔德菌属柠檬酸杆菌属卡他莫拉菌沙门菌属摩根菌属0510152025株数%β内酰胺酶抑制剂合剂基本知识常用β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-部位感染临床常用β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-病原菌感染主要内容耐药机制外排泵机制改变靶位蛋白产生β-内酰胺酶改变胞膜通透性革兰阴性菌主要耐药机制---产生β-内酰胺酶2008Avibactamy阿维巴坦β-内酰胺酶抑制剂1.克拉维酸2.舒巴坦3.他唑巴坦4.Avibactamyβ-内酰胺酶抑制剂—舒巴坦(sulbactam)、他唑巴坦（Tazobactam）舒巴坦(sulbactam)他唑巴坦（Tazobactam）他唑巴坦（Tazobactam）阿维巴坦avibactam经典β-内酰胺酶抑制剂均属于β-内酰胺类化合物，抑酶机制基本相同。阿维巴坦与经典β-内酰胺酶抑制剂的作用机制有本质的区别，经典β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或仅具有微弱抑制作用，但阿维巴坦抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。与已上市酶抑制剂相比，阿维巴坦不会诱导β-内酰胺酶产生阿莫西林/克拉维酸片、颗粒（7:1）咀嚼片（2:1）胶囊（4:1）干混悬剂（4:1和7:1）分散片（4:1;7:1和14:1）注射剂（5:1）头孢哌酮/舒巴坦（1:1;2:1）哌拉西林/他唑巴坦（8:1;4:1）氨苄西林/舒巴坦（2:1）阿莫西林舒巴坦片、胶囊头孢他啶他唑巴坦（5:1，8:1）阿莫西林舒巴坦（2:1）头孢哌酮他唑巴坦（8:1）哌拉西林舒巴坦（4:1；2:1）头孢曲松他唑巴坦头孢噻肟舒巴坦替卡西林/克拉维酸15:1）美洛西林舒巴坦（4:1）盲目大量研发多组分多配比，会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性临床用药目前国内已上市的酶抑制剂合剂组合+配比颜青.中国临床药理学杂志.2007;16(4):259-2611.β-内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位2.β-内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度3.组方中两药需剂量适当，配伍比例合理、科学4.组方中两药在药动学特征方面具关联性5.充分考虑两药的PK／PD特性6.充分考虑组方后合剂的有效性和安全性β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂组成原则基本组成原则（1）Lagacé-Wiensetal,CoreEvidence2014:9β-内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位β-内酰胺类已在临床广泛应用细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效细菌耐药机制主要由于产生β-内酰胺酶（产ESBLs细菌）组方中β-内酰胺酶抑制剂有效抑制该β-内酰胺酶组合后恢复β-内酰胺类对产β-内酰胺酶细菌的抗菌活性哌拉西林/他唑巴坦PD模型HollowFiberPDModelsUsingIsogenicStrainsofE.coliwithorwithoutBeta-LactamaseCanReadilyIdentifyDosesandExposuresofTazobactam(Tazo)toRestoreSensitivitytoHumanExposuresofPiperacillin(Pip)EMAworkshop25-26Oct2012HollowFiberPDModelsUsingIsogenicStrainsofE.coliwithorwithoutBeta-LactamaseCanReadilyIdentifyDosesandExposuresofTazobactam(Tazo)toRestoreSensitivitytoHumanExposuresofPiperacillin(Pip)EMAworkshop25-26Oct2012哌拉西林/他唑巴坦PD模型基本组成原则（2）β-内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦保护β-内酰胺类不被细菌产生的灭活酶水解对多数质粒介导的和部分染色体介导的β-内酰胺酶有较强抑制作用抗菌作用主要取决于其中β-内酰胺类药物的抗菌谱和抗菌活性除舒巴坦合剂对不动杆菌属抗菌活性增强，其他仅具有微弱的抗菌作用酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β-内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性头孢哌酮钠/舒巴坦钠体外抗菌活性评价陈吉生,中国现代药物应用2007;1(5):6合剂对铜绿、金葡,大肠(标准菌或床分离菌株)的MIC和MBC优于单药相同头孢哌酮的剂量下,增加舒巴坦的剂量其抗菌活性有所增强1:1的配比对上述3种细菌其体外抗菌活性最强新配比组方：配伍比例合理、科学必须有充足理由说明现有配比不能完全满足临床需要•临床前和临床研究：新配比合剂与已上市配比合剂比较在药效学方面的优势（以原配比为阳性对照药）急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和/或新配比合剂有特殊适应证范围等基本组成原则（3）合理配比能发挥最佳抗菌作用哌拉西林单药哌拉西林／他唑巴坦（8：1）哌拉西林／他唑巴坦（4：1）哌拉西林/他唑巴坦的比例由8:1变为4:1时,可显著提高哌拉西林的酶稳定性4:1的配比优于8:1哌拉西林相对水解率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.中国临床药理学杂志1998;14(2):113-120PK/PD参数选择不同阿莫西林/克拉维酸配比JAC200453,Suppl.S1,i3–i20•两药组合PK特征基本吻合•T1/2相近和分布特点基本相似•两药无相互作用基本组成原则（4）头孢哌酮钠/舒巴坦钠PK特性M.Akova；ClinicalMicrobiologyandInfection,2008；14,Supplement1β-内酰胺酶抑制剂合剂PK参数药物剂量（g）血峰浓度（μg/ml）清除半衰期（h）蛋白结合率（%）尿排出率（%）氨苄西林/舒巴坦2/1109-150/48-880.75/121/2375-85/75-85(8h)哌拉西林/他唑巴坦4/0.5298/340.7-1.2/0.7-1.230/3069/80替卡西林/克拉维酸3/0.1330/81.1/1.145/2560-70/35-45阿莫西林/克拉维酸2/142.6/-1.3/118/2560/50(8h)头孢哌酮/舒巴坦1/188-109/34-401.18/187/4025/841.LindaAMiller,etal.β-Lactamase-inbihitorcombinationsinthe21stcentury:currentagentsandnewdevelopments.CurrentOpinioninPharmacology.2001;1:451-458.•PK/PD特性：时间依赖性•PK/PD参数:%TMIC•PK／PD制定抗菌给药方案两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果对于MDR、XDR细菌%TMIC值不同MIC值基本组成原则（5）(1:1)2gq6h（最大剂量）MIC%TMIC*64173246167481024131215911870.5216（2:1)3gq6h（最大剂量）MIC%TMIC*64433270169681234150217612030.5230*基于舒普深药代动力学参数计算。2.舒普深1.5g说明书；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46(2:1)3gq12hMIC%TMIC*64223235164886247528811020.5115(1:1)2gq12hMIC%TMIC*649322316378514652801940.5108头孢哌酮/舒巴坦不同配比%TMIC比较（头孢哌酮）头孢哌酮/舒巴坦(2:1)3种给药方案对非发酵菌不同MIC值时%TMIC（头孢哌酮）给药方案MIC(mg/L)481632643gq8h(1.5h)1001001006593gq8h(2h)10010010057153gq6h(2h)10010010071223gq12h(2h)1009666354两药联合后有效性和安全性两药联合应用后不良反应无明显增加基本组成原则（6）阿莫西林/克拉维酸临床有效性安全评价阿莫/克拉（45/6.4mg/kg/d，q12h.vs阿奇（10mg/kg/day,阿莫5mg/kg/d，2-5d细菌清除率4-5d;临床有效率12-14d增大阿莫剂量，保持克拉维酸的原用剂量两种配比安全性结果相似JournalofAntimicrobialChemotherapy(2004)53,Suppl.S1,i3–i20β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂组成原则54ß-内酰胺酶抑制剂合剂的临床适应证•产β内酰胺酶细菌感染•中重度感染的经验治疗•需氧菌与厌氧菌的混合感染•口服制剂也可用于社区常见感染的治疗•不推荐用于β内酰胺类敏感菌感染、非产β内酰胺酶耐药菌感染55常用β内酰胺酶抑制剂合剂的抗菌活性比较肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌厌氧菌链球菌属MRSA阿莫西林/克拉维酸++－－++++++++－氨苄西林/舒巴坦++－+++++++++++－哌拉西林/他唑巴坦++++++++++++++++－替卡西林/克拉维酸++++NA+++++－头孢哌酮/舒巴坦+++++++++++++－β内酰胺酶抑制剂合剂基本知识常用β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-部位感染临床常用β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-病原菌感染主要内容1、社区获得性肺炎阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性肺炎的抗菌治疗方案阿莫西林/克拉维酸口服剂型可以作为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯《β-