人类乳头瘤病毒感染与治疗

人类乳头瘤病毒感染与治疗卫生部中日友好医院皮肤科尤立平专题讲座阿维A治愈巨大跖疣一例卫生部中日友好医院皮肤科尤立平病例一患者男，42岁。因左足部多发巨大疣状增生物7年于2006年5月8日门诊就诊。患者无明显诱因在2000年3月左足底出现疣状增生物，逐渐增大、增多，多次接受CO2激光和液氮冷冻治疗，疣脱落后又迅速复发，疣数量增多并融合，蔓延到整个足底，行走时患足疼痛明显，影响正常活动。应用中药、干扰素、胸腺肽等均无效。2006年3月曾接受局部放射线治疗，无效。就诊时患有乙型肝炎肝炎，正在治疗当中。既往史：无免疫系统疾病、肾移植、恶性肿瘤、爱滋病史。家族中父母健康，共同生活的妻子、儿子健康，无疣病史。职业：农民。皮肤科检查：左足5个趾部、足底前部和足跟部满布疣状增生物，基底融合，表面附着厚而凹凸不平的灰黑色角质，质地硬，有触痛。足心部2杏核大孤立的疣状增生物。足跟部皮肤损害边缘见溃疡和坏死性痂，痂下溃疡面有污黄色脓性分泌物。实验室检查:HBsAg714.10(阳性),,HBeAg阳性,,Anti-Hbc阳性。ALT：237IU/L（升高），AST：93IU/L（升高）。治疗前治疗前HEHPV阿维A20mg/d，一周后加至40mg/d重组人干扰素α-2b放疗治疗方案与疗效2006-4-22006-5-12006-5-202006-6-15皮损无变化皮损无变化疣体变软、逐渐脱落基本脱落治疗3周后治疗5周后阿维A联合放疗治疗双手多发寻常疣一例卫生部中日友好医院皮肤科尤立平杨顶权汪晨病例二患者男，32岁2006-2-18就诊手足疣10年，疣体突然增多增大半年。特发性血小板减少症5个月，口服强的松60mg/d。皮肤科检查：双手满布疣状增生物，黄豆大小，表面附着灰黑色角质，质地硬。双足底散在分布的疣状增生物，有触痛。实验室检查:血常规：血小板5.2万/mm3T淋巴细胞CD3+:1768cell/mm3T辅助/诱导CD3+CD4+:525cell/mm3T抑制/杀伤CD3+CD8+:972cell/mm3T:68%,Th:20%（下降）,T3:37%NK：83mg/dl（下降）,NK:3%（下降）Th/T:0.5治疗方希20mg/d，阿昔洛韦0.2Tid放疗2次/w，共4次。总量1600r同时应用治疗特发性血小板减少症药物：口服强的松50mg/d中药治疗前治疗3周后治疗6周后阿维A联合放疗治疗双手足多发寻常疣一例尤立平张立新汪晨病例三患者男，35岁2006-10-18就诊，收住院治疗。手足疣状增生物3年，疣体突然增多增大半年。合并症：嗜酸细胞增多症，红皮病皮肤科检查：双手足满布疣状增生物，黄豆大小，表面附着灰黑色角质。组织病理：寻常疣治疗：方希40mg/d，放疗：总量1600r治疗前治疗4周后手足多发巨大皮角诊断与治疗报告尤立平[1]汪晨[1]彭红霞[2]姚志远[1]王继英[1][1]卫生部中日友好医院[2]四川省凉山州第二人民医院病例四患者，男，41岁，汉族。出生居住地：四川省德昌县篾市街31号主诉：手足部多发疣状增生物31年。现病史：1972年(10岁时)，右足第三趾背出现疣状增生物，逐渐增大、增多，4年后蔓延到双手足，约数十个,黄豆至蚕豆大小。1985年先后去当地多家医院就诊，诊断为寻常疣。接受碘酒注射、冷冻治疗。疣体曾脱落，但之后迅速复发，数目增多、增大并融合，并出现皮角样损害。以后曾接受过多次局部物理治疗，均呈现治疗后疣体先脱落后复发，且生长速度呈加快趋势。1996年后放弃物理治疗，应用中药内服外用，全身干扰素、胸腺肽等治疗，无效。1997年疣体已满部手足，呈指状生长、末端硬化呈皮角状。局部有异臭，有时瘙痒。全身无其它不适。既往史：无免疫系统疾病、肾移植、恶性肿瘤、爱滋病史，无结核、肝炎等传染性疾病史。家族史：父母健康，兄妹8人均健康。共同生活的妻子、儿子健康，无疣病史。职业：1979-1990年从事猪屠宰工作。皮肤科检查：手足和腕踝部满布疣状增生物，基底融合，疣体表面形成多发巨大的皮角，单只手/足皮角数目62-96个，皮角直径0.6cm-2.5cm,最长21cm。腕、踝、四肢见多个直径0.4cm-1.5cm灰褐色和正常肤色的乳头状增生物,表面粗糙、角化，但无皮角形成，多数散发、少数融合。2005年10月2005年10月右手掌右手背右足右足左足左足组织病理显著角化过度伴角化不全，棘层肥厚，呈乳头瘤样增生。棘层上部和颗粒层内见灶状空泡化细胞。表皮细胞无异型性，基底膜完整，基底部与两侧正常表皮平齐。真皮浅层血管周围少量单一核细胞浸润。HPV通用（+）•采用APC方法，对石蜡标本进行人类乳头瘤病毒（HPV）通用型单克隆抗体的免疫组化检测，结果为：颗粒层细胞核和角化不全细胞核阳性。PCR检测:HPV6型、11型、16型、18型（阴性）用PCR方法对皮损的石蜡标本进行了HPV6型、HPV11型、HPV16型、HPV18型检测，结果均呈阴性。多个标本的冰冻组织DNA测序均显示:HPV2型M：DL2000分子量Marker1-6：C17#引物重复试验7：阴性对照-----中国科学院北京基因组研究所四肢X光片：尺、桡骨和胫、腓骨骨质疏松，腕、踝关节间隙变窄；掌骨、跖骨皮质变薄、骨小梁模糊；中远节指骨和末节趾骨吸收。胸部X光片：两肺正常。左足实验室检查血、尿、便常规：正常。心电图：正常。ALT：66IU/L；BUN：19.8mg/dl,CR:1.0mg/dl；GO/GP:0.95,GLU:100mg/dl；Anti-HIV(-)；TPPA(-),RPR(-)；乙肝六项(-)；T淋巴细胞CD3+:1290cell/mm3,T辅助/诱导CD3+CD4+:586cell/mm3,T抑制/杀伤CD3+CD8+:621cell/mm3,T%:76,Th%:35,T3%:37；Th/T:0.9；NK：170mg/dl（下降）,NK%:10。诊断：继发疾患---巨大皮角hugecutaneoushorn基础疾患---寻常疣verrucavulgaris多发寻常疣疣状表皮发育不良好发部位手、足面、颈、躯干、手背皮损形态圆形/多角形、面部、手背扁平疣样，乳头样增生物躯干、四肢寻常疣样组织病理角化过度、角化不全角化过度、棘层肥厚表皮乳头瘤样增生表皮上部弥漫性空泡化细胞皮突延长、内收部分细胞核固缩、核变空灶状空泡化细胞呈“发育不良”外观主要抗原型HPV2、HPV4、HPV7HPV3、HPV5、HPV8病变性质良性病变HPV3：良性病变、HPV5、HPV8：可发生癌变伴发症状无常伴有掌跖角化、雀斑样痣、智力发育迟钝鉴别诊断-----疣状扁平苔藓ChinJDermatol，2003，36（4）：200疣状汗孔角化症JClinDermatol，2006，35（6）：389泛发性疣状痣治疗以往治疗经历----治疗方法治疗结果冷冻、CO2激光------脱落后又迅速复发，疣生长速度加快、数目增多疣体电烧（两处）---疣体连同皮角均脱落，但创面数年不愈合、并反复感染干扰素、胸腺肽------无效多组中药内服外用---无效疣组织自体埋植-----无效局部热疗--------------无效手术切除、植皮---•乳头瘤样增生的组织病理结构，难以实施完整保存表皮基底细胞层的手术，而术后疤痕愈合，将使患者手足功能完全丧失。•如果将皮损连带表皮基底细胞层一起切除，那么需进行完美植皮术方可恢复手足功能。而手足关节、神经、血管结构十分复杂，目前外科尚不具有可能完成这一手术的技能。被否定！皮角病理模式图我们历经一年半时间的失败治疗之后，从2005年1月20日开始实施下面一组治疗方案，并取得非常满意的疗效。药物保守治疗手术钝性剥离放射线治疗药物维持治疗药物保守治疗2005年1月20日---•阿维A胶囊（AcitretinCapsules，重庆华邦制药股份有限公司）20mg/d、2周后加至40mg/d。•中药：大青叶15g、百部30g、黄芩20g、败酱草30g、紫草15g、红花10g水煎2000ml,热浸泡30分钟/d。治疗三个月后2005年4月23日---•重组人干扰素α-2b注射液500万IU/d（凯因益生，北京凯因生物技术有限公司）2005-6-8治疗5个月后中日友好医院皮肤科病房住院治疗5个月后治疗5个月后•2005年6月10日在全麻下行角化物钝性剥离及部分疣体电切术。手术钝性剥离手术后手术后手术后6月13日---请放疗科王继英主任会诊，制定放疗方案：手部用电子线(20mevß)----400r/次；足部用x线（6mvx）-------400r/次。2次/w，共5次总量：2000r放射线治疗2005年7月12日放疗结束后放疗结束后放疗结束后放疗结束后2005年7月14日出院前天安门广场夫妻漫步2005年7月15日手术后维持应用：阿维A胶囊:20mg/日---20mg/隔日---10mg/隔日；*手足功能锻炼2006年1月1日治疗1年后2006年4月治疗1年4个月后2006年4月治疗1年4个月后2006年4月治疗1年4个月后生活完全自理阿维A重组人干扰素α-2b手术放疗治疗过程中药浸泡2005-12005-42005-62005-7·····2006-4皮角变软部分脱落皮角全部清除疣体基部萎缩出现正常皮肤手足功能基本恢复药物保守治疗：使皮角硬度变软，皮角从基底部开始松动并脱落。药物治疗取得明显效果，为手术治疗奠定基础。手术疗法：手术采用钝性剥离法，只对少数增生明显疣体进行小面积切除，从而保护了大部分表皮，避免了大面积瘢痕形成，使患者手足功能在短时间内得以部分恢复。放射线治疗：术后放射线治疗使疣体进一步萎缩，对抑制表皮异常细胞增殖和减少术后复发有重要意义。功能锻炼：促进了手足功能功能（包括骨关节）的恢复。疗效分析小结•发生于手足的巨大多发皮角在人类十分罕见。•发病机制不明；•复杂的手足组织解剖结构；•无有效的抗HPV药物；•无成熟的治疗经验借鉴；•在治疗过程中，阿维A发挥了独特而重要的作用，其机理有待进一步研究。难治！治疗后随访1年2个月，未复发.讨论1、关于皮角---•皮角是一个临床病名，多在其它皮肤病基础上发生。GouldJW将引起皮角的基础疾病可分为两类：良性病变-----------21种恶性或癌前病变-----12种•根据两项大样本研究报告，皮角的基础疾病中寻常疣占15-23%；约50%的皮角发生于良性损害之上，23-37%发生于光线性角化（癌前病变）损害之上，16-20%发生于恶性损害之上。参考文献1Cutis.1999Aug;64(2):111-112.2SouthMedJ,1979,72:1129-1131.3.BrJDermatol,1991,124:449-452.引起皮角的基础疾病寻常疣脂溢性角化病汗孔角化病疣状痣角化棘皮瘤外毛根鞘瘤倒置性毛囊角化病基底细胞上皮瘤皮脂腺腺瘤良性血管瘤日光角化病早期皮肤鳞癌……•与恶性病变或癌前病变相关联的皮角具有以下4种特征：①年龄较大，皮角基底呈恶性病变或癌前病变者平均年龄比良性病变者大8.9岁；②男性更易发生；③恶性或癌前病变的70%以上发生于鼻部、耳廓、手背、头皮、前臂和面部；④几何形态呈宽基底、低高度的皮角损害。BrJDermatol,1991,124:449-452.任英等曾报告一例发生于左耳前可见一褐色牛角样损害,长约10.5cm的单发巨大皮角病例。巨大皮角1例.临床皮肤科杂志,2004,33(9):501文献报告-----文献报告-----32岁，男性。病程：20年寻常疣，皮角直径0.5-5cm高度0.5-2.5cmThejournalofDermatology.Vol.1997,24:34-37讨论2、关于人类乳头瘤病毒（HPV）•乳多空病毒科A属成员；•直径50-55nm，无被膜，正20面体结构，病毒基因组是双链环状DNA分子；•高度种属特异性，人是唯一宿主；•特殊嗜上皮性；•根据HPV的同源性，目前已发现120多种型别。透射电镜显示HPV病毒颗粒疣的形态与HPV型别的关系寻常疣：HPV1、2、4、7、41