急性胰腺炎诊治进展

急性胰腺炎诊治研究进展概述急性胰腺炎（AP）为多种病因引起的胰酶激活，引起胰腺自身消化的急性化学性炎症，伴或不伴有其他器官功能改变的疾病重症急性胰腺炎（SAP）常合并全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能衰竭（MOF），病死率高达22.7%目前急性胰腺炎的治疗提倡早期中西医结合内科综合治疗，一旦出现严重感染及出血、脓肿等并发症时应及时进行手术的个体化治疗模式。SAP目前死亡率最低为4.4%-2.4%，手术率已从最低的16%降到了7.1%急性胰腺炎的发病机制研究概况病因胆道疾病：胆源性胰腺炎胰管梗阻饮食不节：高脂肪高蛋白饮食、酒精性胰腺炎感染手术与创伤：ERCP术后胰腺炎其他因素：乳头周围病变、内分泌异常（甲亢、高脂、高钙）药物：药物性胰腺炎急性胰腺炎的发病机制研究概况——发病机制（1）高脂、高蛋白胆石、蛔虫、感染饮酒胆汁反流肠液反流胰管梗阻CCK分泌胃泌素分泌胰液分泌Oddi括约肌痉挛胰管内压↑胰酶激活、释放溶酶体酶释入胞浆胰腺腺泡损伤急性胰腺炎的发病机制研究概况——发病机制（2）胰腺腺泡损伤巨噬细胞、中性粒细胞受激活活性胰酶释出微血管内皮损伤中性粒细胞弹力酶氧自由基PLA2Ⅱ型补体激肽炎症细胞因子释出IL-1,IL-6,IL-8,TNF-a炎症介质PAF,PGs微循环血流障碍血管通透性缺血TXB2、ET、NO胰腺坏死、炎症肠道屏障功能失调急性胰腺炎的发病机制研究概况——发病机制（3）肠道屏障功能失调肠菌及内毒素易位内毒素血症再次激活巨噬细胞及中性粒细胞高细胞因子血症全身性炎症反应（SIRS）多器官中性粒细胞浸润多器官功能失常综合征（MODS）多器官功能衰竭（MOF）第二次打击急性胰腺炎的发病机制研究概况胰腺自身消化学说AP时检测血清细胞因子和胰蛋白酶原激活肽(trypsinogenactivationpeptides，TAP)变化可直接反映胰蛋白酶原激活的程度，具高度特异性。活化的胰蛋白酶破坏胰腺自身，导致患者早期出现循环障碍及全身炎性介质诱导的瀑布式炎症反应。目前研究较多的是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPKs)，p38MAPK通路的激活可促进IL-1β、IL-6、TNF-α等多种促炎因子的表达和释放,被认为是调控炎症反应的中心环节,与SAP的发生发展密切相关。急性胰腺炎的发病机制研究概况炎症介质的作用目前研究认为，TNF是AP时最早升高的细胞因子，介导胰腺局部和全身的炎症反应，另外其可诱导IL-6、IL-8等促炎因子的产生。大量的血管活性物质如血小板活化因子(plateletactivatingfactor,PAF)、内皮素、缓激肽等均在胰腺微循环障碍中发挥着重要作用。急性胰腺炎的发病机制研究概况肠道细菌易位小肠细菌过度生长黏膜屏障破坏免疫应答受损发生途径目前尚不清楚，可能为经血循或淋巴结到其它组织，或通过受损的肠粘膜直接进入腹腔，或通过胆道、胰胆管逆行感染。急性胰腺炎的发病机制研究概况细胞凋亡学说实验研究发现，在SAP强烈炎症反应时，只有较少的细胞凋亡，而在轻症胰腺炎中发现有大量的细胞凋亡。在发生损伤时可以通过诱导胰腺细胞凋亡的方法，减轻炎症反应、减少坏死而治疗SAP。胰腺腺泡内钙超载学说急性胰腺炎临床分类标准新认识1992年美国亚特兰大标准：急性胰腺炎（AP）SAP:AP伴有脏器功能障碍的全身并发症和（或）出现坏死、脓肿或假性脓肿等局部并发症。轻症（MAP）重症（SAP）原有分类标准存在问题：SAP中，未区分是全身并发症还是局部并发症器官功能衰竭中，是单脏器还是多脏器是短暂性还是持续性SAP可以有不同的预后状况，不同地区、不同医院SAP发生率、病死率相差较大。急性胰腺炎临床分类标准新认识急性胰腺炎临床分类标准新认识急性胰腺炎（AP）重度AP:持续性或多器官功能衰竭，有或没有局部并发症中度AP：有局部并发症或短暂性器官功能衰竭，无持续性器官功能衰竭轻度AP:没有器官功能衰竭和局部并发症2011年梅奥医学中心（MayoClinic）新标准：临床研究证实:梅奥标准中中度AP在住院时间和需要干预率方面与SAP无差别，但ICU使用率、ICU住院时间及病死率方面，显著低于SAP。因而中度AP可作为一个独立的分类。增加中度AP临床意义：医师可以更自信地告知患者，他们有更低的病死率；提高进入ICU的门槛，减少患者花费及ICU相关并发症；使研究者在更同质的人群中进行研究。急性胰腺炎临床分类标准新认识急性胰腺炎病程分期早期（急性期）发病至2周，此期以SIRS和器官功能衰竭为主要表现，此期构成第一个死亡高峰，治疗的重点是加强重症监护、稳定内环境及器官功能保护治疗。后期（感染期）发病4周以后，可发生胰腺及胰周坏死组织合并感染、全身细菌感染、深部真菌感染等，继而可引起感染性出血、消化道瘘等并发症。此期构成重症患者的第二个死亡高峰，治疗的重点是感染的控制及并发症的外科处理。中期（演进期）发病2周至4周，以胰周液体积聚或坏死后液体积聚为主要变现。此期坏死灶多为无菌性，也可能合并感染。此期治疗的重点是感染的综合防治。诊断与ＡＰ符合的腹痛（急性、突发、持续、强烈的上腹部疼痛，常向背部放射）；血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少＞３倍以上正常上限值；腹部影像学检查符合急性胰腺炎影像学改变临床上符合此３项特征中的２项，即可诊断为ＡＰAP的诊断标准：诊断增强CT为诊断急性胰腺炎有效检查方法，BalthazarCT评级（表2）改良的CT严重指数评分（MCTSI）（表3）常用于炎症反应及坏死程度的判断。B超及腹腔穿刺对诊断有一定帮助。表2.BalthazarCT评级BalthazarCT分级标准：根据炎症的严重程度分级为A～E级。A级胰腺正常。B级胰腺局部或弥漫性肿大，但胰周正常。C级胰腺局部或弥漫性肿大,胰周脂肪结缔组织炎症性改变。D级胰腺局部或弥漫性肿大,胰周脂肪结缔组织炎症性改变，胰腺实质内或胰周单发性积液。E级广泛的胰腺内、外积液,包括胰腺和脂肪坏死,胰腺脓肿。注：MRI同CT诊断表3.MCTSI评分特征评分胰腺炎症反应正常胰腺0胰腺和(或)胰周炎性改变2单发或多个积液区或胰周脂肪坏死4胰腺坏死无胰腺坏死0坏死范围≤30%2坏死范围＞30%4胰外并发症，包括胸腔积液、腹水、血管或胃肠道受累等2注：MCTSI评分为炎症反应与坏死评分之和药物治疗根据发病机理的药物治疗原则抑制胰酶合成和分泌消除氧自由基改善胰腺微循环，保护胰腺，提高胰腺抗病能力抑制肠道细菌移位、抗感染、抗内毒素阻断细胞因子和血管活化因子释放及抑制其生物活性营养支持药物治疗生长抑素、乌司他丁、加贝脂UTI1.同时独立抑制多种酶的活性，其降解形成的低分子产物仍对酶有高效抑制作用2.抑制炎性介质和细胞因子3.改善胰腺微循环及减轻组织损伤。GM（一）抑制胰酶分泌或活性药物药物治疗（二）免疫干预治疗白细胞介素-10（IL-10）前列素E（PGE）细胞因子、单／多克隆抗体及细胞因子受体拮抗剂转移生长因子β（TGF-β）细胞间粘附分子-1(ICAM-1)及抗ICAM-1单克隆抗体药物治疗IL-10下调单核／巨噬细胞MHC-Ⅱ类抗原的表达抑制脂多糖诱发/诱导Th1细胞的活化，IL-1β以及单核细胞等IL-6、IL-8的合成促炎性细胞因子TNF-α的产生NO、02-、血小板活化因子(PAF)等休克介质的产生败血症休克IL-1受体拮抗剂的表达中和IL-l导致的炎性反应促进IL-10可抑制炎症，维持细胞因子网络负平衡。药物治疗PGE2cAMP形成PGE2／cAMP蛋白激酶激活Th0向Th2分化++IL-12下调IFN-γ、IL-2合成Th2细胞增多分泌IL-4、IL-10抑制IL-8PGE能选择性抑制Th1细胞及其所产生的细胞因子的合成，并促使Th2亚群趋于优势药物治疗细胞因子、单／多克隆抗体及细胞因子受体拮抗剂在大鼠实验性胰腺炎模型中采用抗TNF-α多克隆抗体和IL-1Ra阻断TNF-α和IL-l，能减轻病变，并延长大鼠的生存期。Osman等报道抗IL-8单克隆抗体对家兔的实验性胰腺炎也具有保护作用：血清和器官中TNF-a、IL-8显著减少肺部粘附分子复合物显著下调肺组织炎症反应明显降低血淀粉酶下降动物生存期延长PAF拮抗剂：能有效的拮抗由PAF(血小板活化因子)和内毒素引起的胰腺病理损害。Foitzik等在临床实验中也证实来昔帕泛（血小板活化因子拮抗剂）对重症胰腺炎的治疗效果。来昔帕泛在美国已完成一项Ⅲ期临床试验，第二项Ⅲ期临床试验仍在进行。是一个有前途的急性胰腺炎治疗新药。药物治疗转移生长因子β（TGF-β）所有淋巴细胞的增殖抑制细胞毒性T细胞、NK、LAK细胞的功能B细胞的分化阻止免疫球蛋白的合成和巨噬细胞的抗原提呈功能拮抗炎性细胞因子对所有免疫相关细胞的作用有学者认为TGF-β是免疫系统关闭的信号且对胰腺炎后的组织修复和纤维化也有作用。药物治疗细胞间粘附分子-1（ICAM-1）及抗ICAM-1单克隆抗体研究表明ICAM-l在介导白细胞与血管内皮细胞或细胞外基质粘附，向血管外迁移、聚集并与靶细胞结合中发挥着重要的作用。血中可溶性ICAM-1还可与血液中的中性粒细胞表面分化抗原CD10结合，刺激其释放弹力蛋白酶，此酶是AP继发性组织损伤的重要酶，与胰腺炎病情程度有关。ICAM-1表达的模式及表达的量是影响白细胞粘附、迁移并释放损伤性炎症介质的重要因素。因此，阻断ICAM-l的表达，即可阻断白细胞的聚集与浸润，从而打断细胞因子的连锁反应，可以作为SAP治疗的有效手段。李清怀等通过动物实验发现抗ICAM-1单克隆抗体治疗能减轻模型鼠肝、肾损害程度，延长其生存时间。药物治疗（三）基因治疗研究用IL-10基因治疗SAP大鼠，已取得良好的效果核因子-κB(NF-κB)具有调节与炎性反应有关的细胞因子基因表达的功能，包括转录水平被激活启动、调节IL-6、IL-8、TNF-α合成释放的基因。Satoch等发现在重症胰腺炎模型制作完毕后6h见NF-κB在腹水和肺泡组织中的巨噬细胞内被激活。应用NF-κB抑制剂PDTC能够显著降低动物的病死率。药物治疗（四）改善微循环小剂量的肝素或低分子肝素抗凝治疗，可降低AP的危险。内皮素受体拮抗剂LV-135252在实验中证实抗白细胞聚集，抗毛细血管渗漏功能强于PAF受体拮抗剂WEB-2170。PGE1能改善并发肝损伤的AP，其机制可能是通过改善胰腺的微循环来实现的。一氧化氮合酶抑制剂可加重胰腺的微循环障碍，证实NO有利于阻止胰腺炎的病情发展。奥扎格雷钠（血栓合成酶抑制剂）亦有改善微循环的作用。药物治疗（五）诱导细胞凋亡治疗研究观察到SAP标本有大量胰腺细胞坏死，炎症较重。MAP则出现大量的细胞凋亡，几乎没有炎性反应。胰腺外凋亡主要受BCL-2、Bax、P53基因和转移生长因子TGF-β、NF-κB等调控。如何启动机体内凋亡调控机制，使转化为SAP的潜在因素消除，是今后需要大力研究的一个新课题。预先诱发的细胞凋亡能防止胰腺腺泡细胞的损伤,减少SAP的发生。亚细亚蒿素能诱导细胞凋亡而减轻实验性胰腺炎的病变程度,是目前唯一被证实是通过诱导胰腺细胞凋亡治疗AP的药物。临床上有些中药已用于治疗SAP患者,这些药物是否通过诱导胰腺细胞凋亡而起治疗作用,值得进一步探讨。药物治疗（六）抗生素的应用目前认为抗生素治疗应按需要使用，而不是预防性使用。抗生素治疗的特殊适应证：全身性炎症反应综合征进行性器官功能衰竭临床情况恶化（有/无细菌感染）抗菌素使用采取降阶梯治疗方案首选方案：单独使用亚胺培南或喹诺酮类+甲（替）硝唑次选方案：第三代头孢菌素+甲（替）硝唑。合并真菌者，危重无肾功明显损害者首选两性霉素B；病情严重或肾功不全者，可选用氟康唑。保护肠粘膜屏障、抑制肠菌移位、清除内毒素中药大黄药物治疗（七）其它药物治疗持续性区域动脉药物灌注疗法腹腔药物灌洗疗法高