异维A酸药理

口服异维A酸治疗寻常痤疮研究进展(总109)《中国医刊》2008年第43卷第2李秀玉(中国人民解放军总医院中医科,北京100853)中图分类号:R758.73+3文献标识码:C文章编号:1008-1070(2008)02-0029-04异维A酸用于痤疮治疗已达20多年,现就其治疗痤疮的作用机制、用量、疗程及不良反应问题探讨如下。1药代动力学异维A酸口服吸收良好,口服后迅速由胃肠道吸收,2～4小时后达血浓度高峰,半衰期为10～20小时,4-氧-13-顺维A酸是其主要代谢产物。主要在肝脏或肠壁代谢,以原形及代谢产物进入肝肠循环。口服后生物利用率约为25%,因其为脂溶性,进餐时或餐后立即服药可促进吸收。吸收后的血浆结合率高(几乎100%与白蛋白结合),未经改变的原形药从大便排出,代谢产物主要在尿和胆汁中以结合形式排出。连续服药,40mg/次,每日2次,1个月后,未发现药物在体内蓄积和对酶代谢产生影响。2作用机制研究目前已知寻常痤疮发病机制主要有皮脂腺功能亢进、毛囊皮脂腺导管角化异常,毛囊皮脂腺单位中微生物的作用及炎症反应4个方面。异维A酸胶丸是目前惟一可针对已知痤疮发病的4个环节发挥治疗作用的药物,不仅可以控制炎症的发展,而且可以减少中、重度痤疮瘢痕的形成,并且可以使痤疮得到长期的改善[1]。口服异维A酸能减少皮脂腺分泌,其作用呈剂量依赖性,每日0.5～1.0mg/kg抑制作用明显,用药1个月,皮脂减少74%,3个月后减少90%,停药后药物作用可持续6个月[2],这可能是痤疮得以长期改善的原因。进一步的研究发现,异维A酸能增强毛囊皮脂腺导管细胞的有丝分裂活性,提高毛囊漏斗部角质形成细胞的转化率,降低痤疮内角质形成细胞的粘聚力,从而加快皮脂的排出;能破坏厌氧环境,影响痤疮杆菌的生存条件,从而间接发挥抗炎杀菌作用,异维A酸通过抑制皮脂腺活动及下调皮脂的产生,导致痤疮棒状杆菌的增殖机会减少。异维A酸使动物基底细胞成熟过程延长,从而使皮脂腺细胞数减少,皮脂合成减少,继而皮脂分泌率降低。此结果在痤疮患者身上亦得到组织学和放射自显影研究证实。异维A酸具有抑制腺细胞增殖与减少皮脂分泌的作用,服用异维A酸后,皮脂中蜡酯、鲨烯、甘油三酯含量均减少,蜡酯减少尤其显著。Tsukada等[3]通过高效液相色谱法证实异维A酸能够快速异构化为全反式维A酸,为异维A酸通过异构化为全反式维A酸进而与维A酸受体结合发挥作用的假说提供了证据。与全反式维A酸相比,异维A酸不能诱导促进维A酸代谢的肝药酶———细胞色素P450,与细胞视黄醇结合蛋白结合的能力较弱,因而在体内的半衰期更长,胞内有效聚集浓度更高,作用更强。此外,异维A酸还有抗雄激素样作用,在体外可通过抑制视黄醇脱氢酶而减少5α2二氢睾酮(DHT)的产生[4],具有间接减少皮脂分泌的作用,体内是否有类似作用有待进一步研究。现已证实,皮肤及其附属器是性激素的靶器官,正常人毛囊皮脂腺单位均存在雄激素受体(AR)和雌激素受体(EA)的表达,雄激素与AR结合调控着皮脂腺的增生和分泌,其作用过强导致皮脂溢出过多,是痤疮发生的基础[5]。进一步的研究表明,痤疮的发生与毛囊皮脂腺单位AR水平,或与AR和ER之间的比例失调,或与AR对正常血清水平雄激素的敏感性增加有关。AR分为两种形式:活性形式的单体蛋白质和非活性形式的四聚体,二者之间可以相互转化。皮脂腺局部活性形式的AR与二清睾酮(DHT)结合后进入细胞核,调控基因的表达,影响毛发生长和皮脂腺增生。采用放射配体方法测定痤疮组(A组)与对照组(B组)外周血白细胞AR水平,结果(A组)AR水平显著高于B组(P0.05)[6],经异维A酸治疗16周后,AR含量明显降低(P0.05),而AR与雄激素的亲和力没有明显改变。提示异维A酸可能是通过降低白细胞的AR水平,间接对抗雄激素的作用而发挥治疗效果的。近年的研究还表明,本药有抗炎活性,能抑制中性粒细胞的趋化及溶酶体释放等作用,可调控与痤疮发病机制有关的炎症免疫介质以及选择性地结合维A酸核受体而发挥治疗作用。另外,异维A酸可刺激胶原产生,从而减少、延缓皱纹的出现。该药还可刺激新的血管生长,使老死的细胞脱落,长出新鲜肌肤,让皮肤看起来红润健康,故在国外还被制成胶、乳、霜用以除皱,而这一作用也可进一步改善痤疮患者的面貌。3临床应用3.1适应证。①严重的、广泛的和(或)结节性、囊肿性痤疮。临床研究证明,异维A酸治疗重度痤疮效果显著,如王伟华用异维A酸治疗结节囊肿性痤疮,12周时有效率达73.47%(144/196)。陈艺明等观察口服异维A酸胶丸的重度痤疮患者42例,8周后治愈率和有效率分别为69.0%和92.9%[7]。②中度痤疮常规治疗效果欠佳者。异维A酸可用于治疗长期口服或局部治疗(如口服有效抗生素加外用药治疗用3个月)不敏感的中度痤疮患者。③痤疮虽属轻度但继发明显心理问题、严重抑郁怕毁容者,常规治疗无效后,应考虑异维A酸治疗。④有严重瘢痕倾向或痤疮发病范围较广(包括颜面和躯干部)的患者,可防止痤疮造成永久性毁容。⑤特殊类型的痤疮如暴发性痤疮、革兰阴性毛囊炎、面部脓皮病、聚合性痤疮等。3.2用法用量（请打算自己服用泰尔丝的同学仔细读这部分，很重要！）一般建议开始剂量为0.5mg/(kg·d),分2次口服。治疗2～4周后可根据临床效果及不良反应酌情调整剂量。6～8周为1个疗程。剂量为0.5～1.0mg/(kg·d)时疗效好而不良反应少,且复发率低。此量应用6周时,皮肤损害一般可消失1/3,12～16周时皮损可减少80%～90%。剂量为1.0mg/(kg·d),连服3～4个月,可获较长缓解期。另外,！！关于累计剂量,有研究表明,异维A酸累积剂量若小于120～150mg/kg者,复发率高达82%！！！,因此建议对疗效不佳者应适当延长疗程,增加累积剂量,确保效果,并减低复发率。长期小剂量治疗用药量不以体重为依据,而是控制在10～15mg/d,疗程为1年。有研究表明,剂量在5～10mg/d时,足以维持有效皮脂抑制作用,而有效预防痤疮的复发。病情不同、病变部位不同,用量亦有区别。如结节囊肿性痤疮者往往需要用到2.0mg/(kg·d)才能达到理想的效果。伴有躯干受累的患者,一般均较顽固,可根据身体耐受情况适当增加剂量到1～2mg/(kg·d)。未成年痤疮患者,尽量不采用口服异维A酸治疗。如确有必要,为了减轻不良反应,青少年建议选用小剂量较长期应用,如异维酸用0.3～0.5/(kg·d),连续应用6～12个月[8]。对轻度到中度痤疮患者还可采用间歇冲击疗法治疗,该方法可减少用药量,有利于减轻不良反应,如宋晓静[9]观察中、重度痤疮患者连续给药组(A组)与间断给药组(B组)各90例。A组用20～30mg/d,连用4周后改为10～20mg/d,连用4周。B组连服4天,停3天,剂量同A组,疗程均为8周。A组与B组有效率分别为95.5%与86.60%,两组痊愈率、显效率及有效率比较差异无显著性,而治疗期间发生的不良反应B组远比A组少,提示临床上对连续疗法无法耐受的患者可尝试间断给药疗法。对成人痤疮采用间歇性异维A酸治疗(每4周给药1周)共6个月可预防复发。也可采用下述方案:0.5mg/(kg·d)治疗1周,每月用药1周,连用6个月。经临床评价,其治愈率可达88%,但在停药1年后39%病情较重的患者有复发。鉴于异维A酸的不良反应,不断有人尝试其新的用法:以异维A酸人均剂量为20mg/d[约0.3～0.4mg/(kg·d)]治疗中度痤疮患者638例,疗程6个月,疗程结束时,有效率达93.7%,4.2%的患者血脂水平升高,4.8%的患者肝功检查异常,仅1例患者因实验室检查异常而中断治疗。4年随访期间复发率仅为4.9%,故认为,小剂量异维A酸(20mg/d)6个月疗程治疗中度痤疮疗效好,严重不良反应少。为确保疗效及停药后得到长期缓解和减少复发,合理的剂量和足够的疗程是关键。异维A酸治疗痤疮的口服剂量为0.5～1.0mg/(kg·d),大多数治疗中心起始量为0.5mg/(kg·d),然后逐渐或迅速增加至1.0mg(kg·d)。所有专家均认为累积剂量是影响远期疗效的主要因素。当累积剂量达120～150mg/kg,即疗程达16～30周时,可达到最佳疗效。每日剂量与复发率具有相关性,每日剂量较高的患者,70%～80%可得到长期缓解,而每日剂量低于0.5mg/kg者,复发率明显升高。与之相比较,国内医生用量较保守,无论是日用量还是总用量显然偏少。大多数接受异维酸口服治疗的患者不需局部使用治疗痤疮制剂。经本剂治疗后复发病例可重复1个疗程。复发患者的治疗剂量与初发患者相同。在取得良好疗效而在停药后,建议继续外用维A酸类维持治疗,以防复发。3.3起效规律及临床效果异维A酸治疗痤疮不但疗效显著,且与其他药物比较,起效较快。据张佳梅等观察[10],服用异维A酸20～30mg/d,中度痤疮患者大多数在服药后5～10天开始起效,而重度痤疮患者多数起效时间相对较长,约需10～17天。严丽华等[11]以口服异维A酸胶丸20～30mg/d治疗各型痤疮1093例,治愈率和总有效率分别为44.46%和96.51%,大部分病例于服药后1～2周见效,小部分在6～8周见效。黄跃深等[12]治疗痤疮患者34例,20mg,每日2次,4周后改为10mg,每日3次,8周,共治疗12周。疗程结束时治愈率和有效率分别为87.5%、96.9%,并观察到治疗多于第2周开始见效,见效的指征为油脂分泌减少,炎症开始消退,至第6周明显见效,随着疗程的增加,治愈率和有效率不断升高,8～12周获得满意的疗效。冯素英等[13]发现,炎症性皮损的消退较快,脓疱较丘疹、结节消退快,面部较躯干部的皮损消退快。在重度痤疮患者中,用0.5～1mg/(kg·d),一般在8周内显效,比较0.5mg/(kg·d)和1mg/(kg·d)的疗效时发现,两种剂量在开始治疗时疗效相似,但量小者病情易复发。然而1mg/(kg·d)有较明显的不良反应,因此对较轻的患者,0.5mg/(kg·d)的用量为佳,是否持续治疗,需在完成治疗后间隔8周再决定,因为部分患者即使在停药2个月后,病情仍在好转。通过该方法治疗,还有助于防止细菌耐药性的产生。因此,有适应证的痤疮患者口服异维A酸治疗宜早不宜晚。英国364例各型痤疮患者口服异维A酸的费用大约只有口服抗生素及外用药等治疗3年所需费用总和的60%。在异维酸治疗过程中,约6%的病人在最初1～2个月内痤疮会加重,需事先向病人说明,以免因此中断治疗,必要时加用泼尼松2～3周。此时继续用药症状可获改善。口服异维A酸疗程需要3～4个月方能见到明显的效果,应嘱患者避免短时间内效果欠佳而停药。这两点也是取得疗效的重要方面。3.4不良反应及对策异维A酸的不良反应一般较轻,且可逆,多不影响治疗。其发生率和严重性常与剂量有关,剂量越大,症状越明显。陈斌[14]对口服异维A酸胶丸20～30mg/d连用8周的痤疮患者进行耐受性观察,并对继续服用超过1年者作安全性评估。结果:150例患者中,仅6例轻度不耐受,发生于2天至4周,大多在1～2周内发生,对症处理后几乎均可完成治疗。不良反应有头痛、唇炎、皮肤干痒和女性瘙痒;用药超过1年的64例患者出现不良反应5例,主要是皮肤干痒、肌痛、关节痛、神经症状和月经失调。血、尿常规及血生化检查(包括肝功能、血脂)无明显异常。不良反应有以下几个方面:（担心副作用的同学请仔细读这里！）①皮肤黏膜:几乎所有的患者均可发生皮肤黏膜的不良反应,多发生在2周内,为较早出现的不良反应,如唇干、眼干、鼻黏膜干燥等,被认为是RA有效吸收的可靠指标。皮脂分泌减少、皮肤角质层厚度变薄、皮肤屏障功能受损是皮肤黏膜不良反应的关键。故治疗前需适当地向患者说明,以增加治疗的依从性。必要时可减小剂量,亦可适当使用润肤剂来缓解这些症状。当停药后上述症状可完全恢复。②对中枢神经系统的影响:可导致假脑瘤的发生。异维A酸相关的假脑瘤患者中,有半数同时服用四环素或米诺霉素或多西环素,故为防止假脑瘤的发生,避免以上3种药物和异维A酸同时