质量风险管理与无菌过程_徐禾丰

QualityRiskManagement质量风险管理徐禾丰质量风险管理与无菌过程注射剂工业大会徐禾丰什么是ICH-Q9?•ICH组织发布质量(Q)系列指南中第9个题目•即:《质量风险管理》•ICH-Q9由三个部分组成:•实施要点•使用工具•潜在应用注射剂工业大会徐禾丰ICH-Q9编写过程及背景2003年十一月大阪2003年三月伦敦2004年六月华盛顿2004年九月电话会议2004年十一月横滨2005年二月电话会议2005年三月委员会在整合到当地法律前,没有法律约束第2步第1步第3步第4步第5步ICH指导委员会同意作为一个新文件专家工作组内部科学地讨论六个ICH方达成协定,在三个ICH区发放磋商协调公共意见三个ICH药事当局同意,ICH委员会签发三个区域实施概念2005年十一月芝加哥2006年注射剂工业大会徐禾丰什么是“风险”?原定义:某一事件发生的概率和其后果的组合ISO-31000采用了我国专家提出定义不确定性对目标的影响effectofuncertaintyonobjectives注射剂工业大会徐禾丰《质量风险管理》应用范围•原料药•制剂药品•生物与生物技术产品《质量风险管理》应用于:包括对下列选择与使用•原料•溶剂•赋型剂•包装与贴标签材料•设备部件注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理过程启动风险管理过程风险辨识风险分析风险评价风险降低风险评估接受风险风险控制事件评审质量风险管理过程输出/结果风险评审不接受风险沟通风险管理工具团队方法注射剂工业大会徐禾丰质量风险管理两个原则第一基本原则:基于科学知识评价质量风险,最后与保护患者相联系第二基本原则:质量风险管理过程付出,正式程度,记录应当与风险水平相对应注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第一步•第一步:风险辩识•什么可能出现错误?•第二步:风险分析•有多大可能性(概率)出现错误?•第三步:风险评价•后果是什么(严重性)?风险评估3个步骤注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第一步•综合使用信息,来辩识危害所涉及风险•历史数据•理论分析•意见•涉及风险涉众风险评估:风险辨识注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第一步•估计风险与已经辩识的危害联系•对发生可能性/灾害严重性进行定性/定量过程•考虑可检测性是否接受(使用一些工具)ICH-Q9风险评估:风险分析注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第一步•将辨识的分析风险与已经给出的风险标准相比较•考虑所有三个基本问题的强度•什么可能出现错误?•多大可能性(概率)出现错误?•后果是什么(严重性)?风险评估:风险评价注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第一步风险评估:风险评价严重性概率评价风险三个参数注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第一步概率可检测性严重性过去今天将来数据参照时间影响是否能发现?=风险优先数××风险评估:风险评价注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第二步•第一步骤:风险降低•关注用什么方法来降低或消除风险•第二步骤:风险接受•关注风险是否可以接受风险控制2个步骤注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第二步•是否该风险在可接受水平以上?•用什么方法来降低或消除风险?•如何恰当地平衡利益,风险与资源?•作为辨识结果,新引入的风险是否已经控制?风险控制:决策活动注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第二步•剩余风险构成•已经评估的危害,已经接受的风险•已经辨识的危害,但没有正确评估风险•还没有被辨识的危害•还没有将危害与患者的风险相关联风险控制:剩余风险注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第二步•是否风险已经到一个可接受的水平?•履行所有法定及内部的义务•考虑现在的科学知识与技术风险控制:剩余风险注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第二步•减轻或避免质量风险•如果可能,消除风险•关注损害严重性,和/或,概率措施;不要忘记可检测性•如果可能,重新进行风险评估•在生命周期内对新的风险•已经存在但显著增加的风险风险控制:风险降低注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第二步•决定•接受剩余风险•被动接受不具体的剩余风险•可能需要管理层的支持•应用到业界与官方风险控制:风险接受注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:第二步•讨论利益,风险与资源之间恰当的平衡点•关注患者的利益与良好的科学/数据•风险接受不是•不确当地解释数据与信息•向管理方/官方隐匿风险风险控制:风险接受注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:全过程•定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息•在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通•恰当的沟通,并记录质量风险管理过程的输出/结果•沟通不需要在每一个或单个的接受风险时进行•使用现存的渠道,具体表现在法规,指南与SOP上风险沟通注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理:全过程•适当地交换或分享信息•一些时候是正式的,一些时候是非正式的•改善思维与沟通方式•增加透明度风险沟通注射剂工业大会徐禾丰常规质量风险管理•审核风险质量管理过程的输出/结果•考虑新知识与经验•利用计划的与非计划的事件•贯彻一个机制来审核或监控事件•如果可能重新考虑接受风险的决定风险审核:事件审核注射剂工业大会徐禾丰ICH-Q9告诉我们…沟通故障模式影响及危害性分析工具FMEAFMECAFTA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析物料生产质量体系ICH-Q9质量风险管理注射剂工业大会徐禾丰其它有关质量风险管理文件-ISO31000系列文件•ISO-31000:风险管理-原则与指南•ISO/IEC-31010:风险管理-风险评估技术•ISO-第73号指南:风险管理-术语注射剂工业大会徐禾丰其它有关质量风险管理文件-ICH的Q8/Q9/Q10解释ICH为了贯彻Q8/Q9/Q10成立了质量实施工作组,分别对在实施中的问题进行了解释2009年3月11日2009年6月10日2009年10月29日注射剂工业大会徐禾丰其它有关质量风险管理文件-PIC/S实施示例2010年1月4日,PIC/S发布了实施质量风险管理例子注射剂工业大会徐禾丰其它有关质量风险管理文件-PDA第44技术报告•2008年美国PDA发布了第44号技术报告•题目为“无菌过程质量风险管理”•主要分两大部分•前部分阐述质量风险管理基本过程与方法•后部分有四个例子注射剂工业大会徐禾丰PDA第44号技术报告中的例子•冻干瓶轧盖风险评估•内毒素超标风险评估•无菌灌状风险评估•灭菌釜失效风险评估PDA第44号技术报告的四个例子诠释质量风险管理在无菌过程中应用学习研究时要特别注意,这四个例子前提条件,切不可生搬硬套!注射剂工业大会徐禾丰无菌药品关键质量属性•无菌药品不同之处•不含活微生物•满足内毒素限度标准•无菌得不到保障或内毒素超标很可能给患者带来危害•无菌和内毒素不合格的可探测性有很低•无菌过程与其它制药过程相比较其风险相对高注射剂工业大会徐禾丰无菌过程特点•无菌过程涉及保护暴露产品与产品接触面,免于来自于人员,表面或者过程环境微生物污染•对无菌有害影响条件并未用可测量方式加以明确•不易监测或控制•现用取样与测试方法缺乏灵敏度•探测污染能力有限•无菌过程结果难以预料注射剂工业大会徐禾丰潜在污染途径C/D级B级A级辅助设备设备部件运输设备监测设备清洁剂/消毒剂工具清洁设备虫害人员水气体空气包装材料原料产品注射剂工业大会徐禾丰风险辨识:具体环境风险(例子)•许多人进入出房间•房间拥挤,和/或,杂乱(难于清洁!)•房间布局缺陷(无足够气闸,容量,人流或物流问题)•房间通风缺陷(气流型,换气率,压力梯度)•房间有不可及的空洞(如,拉门)•房间维护状态差(表面有缺口或裂缝,天棚不密闭,与墙结合处没有正确处理)注射剂工业大会徐禾丰风险分析:污染后果(直接风险)•直接影响后续过程中没有灭菌过程下游产品的污染途径,如•污染与产品接触表面•在打开产品上方操作•可能造成产品无菌失败,潜在严重结果•对污染探测困难•很小操作错误或很小设备错误,能导致最高风险!•优先考虑避免直接风险注射剂工业大会徐禾丰风险分析:污染后果(间接风险)•污染途径不直接影响产品质量,但增加直接风险,如•降低环境质量因素•危害屏蔽效果因素•对于每一步过程,重要的是分析污染对全部过程安全性以及产品质量的后果•目的是得到在每个过程步骤中错误相对风险客观信息•当监测表明遭到污染时,反应取决于直接风险严重性注射剂工业大会徐禾丰风险评价:环境监测结果重要性•取决于污染强度•高度污染•低度污染要特别注意监测结果的不确定性注射剂工业大会徐禾丰风险评价:环境监测结果重要性•取决于取样点位置/取样时间•关键点•控制点(接近关键点)•人员监测(进入进行关键操作)注射剂工业大会徐禾丰风险评价:环境监测结果重要性•取决于过程步骤以及影响•起始物料•灭菌前负荷•无菌产品注射剂工业大会徐禾丰操作影响•干预可能导致颗粒污染•保护性空气运动变成污染载体注射剂工业大会徐禾丰气流设计影响•在装载冻干机时产生气流型偏离,水平与垂直向流合并,造成湍流注射剂工业大会徐禾丰质量风险管理是企业文化一个部分第一层次文件化体系第二层次体系有效性第三层次质量文化注射剂工业大会徐禾丰质量风险管理是质量体系一个部分•欧盟GMP第一部分与第二部分所描述•为了可靠地达到质量目标,必须有一个综合设计的并正确实施的质量体系,其整合药品生产质量管理规范,质量控制以及质量风险管理这个描述最早出现在EU-GMP第一部分现在EU系GMP都用这个描述注射剂工业大会徐禾丰整合质量风险管理的质量体系ICH-Q10制药质量体系GMP制药开发技术转移商业制造产品退市研究用产品管理责任过程性能与产品质量监视系统纠正预防措施系统变更管理系统管理评审制药质量体系要素知识管理风险管理方法注射剂工业大会徐禾丰《质量风险管理》-前瞻性思维方式•评估措施是否能达到预期目的•评估措施是否带来其它的后果•评估措施是否有资源去实施•评估…注射剂工业大会徐禾丰《质量风险管理》-透明的沟通方式•改善沟通方式•建立信任机制•药事法规灵活性注射剂工业大会徐禾丰《质量风险管理》-发现薄弱环节发现薄弱环节,使之不再成为制约前瞻地研究风险,从而规避风险注射剂工业大会徐禾丰《质量风险管理》-发现薄弱环节注射剂工业大会徐禾丰对我国制药业的挑战•GMP在我国实施的比较晚•GMP水平比较低•很多制药企业对GMP的不正确认识•GMP中刚引入质量风险管理理念•一些企业在过程中运用过质量风险的理论•没整合到质量管理体系中,成为质量管理一部分•不能持之以恒注射剂工业大会徐禾丰现在让我们…已经不领先现在必须起跑!等待与推脱不是解决问题的正确方式注射剂工业大会徐禾丰谢谢您的倾听与关注