生物制药及其发展前景

生物制药及其发展前景IntroductionofBiopharmaceuticals&itsprogress杨翠平博士2019.9.81纲要I.概念和分类II.传统生物药III.现代生物药的发展及应用2I.概念和分类32000年2008年预测2014年（FromEPVantage）排名药名公司技术销售(亿$)药名公司技术销售(亿$)药名公司技术销售(亿$)1LosecAstrzeneca小分子62.6LipitorPfizer+Astellas+Almirall手性化学135.0AvastinRoche抗体92.32ZocorMerck&Co+Sanofi-Aventis小分子53.2PlavixBMS+Sanofi-Aventis小分子94.4HumiraAbbot+Eisai抗体91.33LipitorPfizer+Astellas+Almirall手性化学52.0AdvairGlaxoSmithKline小分子78.2RituxanRoche抗体78.14EpogenJ&J+Amgen+Kirin重组蛋白46.7EnbrelWyeth+Amgen+Takeda抗体-like64.4EnbrelWyeth+Amgen+Takeda抗体-like65.85NorvascPfizer小分子33.6DiovanNovartis+Ipsen小分子58.2LantusSanofi-Aventis重组蛋白63.86PravacholBMS+DaiichiSankyo小分子28.6RituxanRoche抗体54.8HerceptinRoche抗体57.97ProzacElililly小分子25.8RemicadeSGP+J&J+ItsubishiTanabe抗体52.9CrestorAstrzeneca小分子57.38ZyprexaElililly小分子23.6NexiumAstrzeneca手性化学52.0SpirivaBoehringerIngelheim小分子55.59SeroxatGlaxoSmithKline小分子23.2EpogenJ&J+Amgen+Kirin重组蛋白51.6RemicadeSGP+J&J+ItsubishiTanabe抗体52.910ClaritinSchering-Plough小分子21.9AvastinRoche抗体48.1GleevecNovartis小分子51.3全球前十大销售额药物2000年一枝独秀2019年半壁江山2019绝对统治地位2019年,62亿是指“用活的生物体（或生物体的物质）来改进产品、改良植物和动物，或为特殊用途而培养微生物的技术”。即，有机体的操作技术。分为：传统生物技术与新生物技术。生物技术（Biotechnology）5是指运用生物化学、分子生物学、微生物学、遗传学等原理与生化工程相结合来改造或重新创造设计细胞的遗传物质、培育出新品种，以生物化学过程来制造工业产品。即，将活的生物体、生命体系或生命过程产业化过程。包括：基因工程、细胞工程、酶工程、微生物发酵工程、生物电子工程、生物反应器、灭菌技术及新兴的蛋白质工程、抗体工程等。生物工程（Bioengineering）6又称：遗传工程、基因重组技术(geneengineering)•宏观上：在分子水平上，采用类似于工程设计的方法，按人类的需要产生不同的基因产物或定向的创造生物的新性状，使之稳定地遗传给子代。•微观上：将一种或多种生物体（供体）的基因与载体（质粒、噬菌体、病毒）DNA在体外进行拼接重组，然后转入另一种生物体（受体）内，使之按照人们的意愿遗传并表达出新性状。——供体、受体、载体基因工程7基因工程8生物制药Biologicaldrugsmanufacture就是把生物工程技术应用到药物制造领域的过程，其中最为主要的是基因工程方法。即，利用克隆技术和组织培养技术，对DNA进行切割、插入、连接和重组，从而获得生物药。9生物药物BiotechnologyDerivedPharmaceuticalsBio-pharmaceuticals指运用生物学、医学、生物化学等研究成果,从生物体、生物组织、细胞、体液等出发,综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术、药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。包括菌苗、疫苗、毒素、类毒素、血清、血液制品、免疫制剂、细胞因子、抗原、单克隆抗体及基因工程产品（DNA重组产品、体外诊断试剂）等。10历史进程基因泰克GenentechGeneticEngineeringTechnologyNo.21976年成立，视为“生物医药产业的起点”2009年，Roche以468亿美元并购BiochemistryHerbertBoyerInvestorRobertA.SwansonStanleyN.Cohen基因泰克Genentech1982–Humulin(人胰岛素)，是第一个被核准的基因工程药物（授权给礼来公司制造）1985–Protropin(GH)-生长激素缺陷的幼童（于2019年停产）1987-Activase(阿替普酶)-重组组织型纤维蛋白溶酶原激活物(tPa)，溶解严重心肌梗塞的患者的血块。也被用来治疗非出血型中风。1990–Actimmune(干扰素)-慢性肉芽肿病的治疗(授权Intermune）1993-Nutropin（重组生长激素GH）-慢性肾功能不全1993–Pulmozyme(重组DNAse)-对抗幼童或年轻成人的囊肿性纤维化的呼吸疗法2019–Rituxan(美罗华)-用于某些种类non-Hodgkins淋巴瘤的治疗(与IDEC公司合作),于2019年被核准用于类风湿性关节炎的治疗。2019–Herceptin(赫赛汀，tratuzumab单抗)-用于HER-2阳性的转移性乳腺癌患者;后也被核准用于其他类型乳腺癌的辅助性疗法。最近也核准用于HER2受体为阳性的转移性胃癌。基因泰克Genentech2000-TNKase（tenecteplase）-治疗严重心肌梗塞的溶栓用药。2019-Xolair（omalizumab）-用于中度到严重的哮喘患者。2019-Raptiva（efalizumab）-抗体，用于阻止T细胞激活、再激活造成的银屑病。（由于引发进行性多灶性白质脑的报告，2009年撤出市场）2019–Avastin(安维汀)-结肠或直肠转移性癌的抗VEGF单克隆抗体。2019年，被核准用于局部蔓延、复发、转移性非小细胞肺癌。2019年，与化疗的结合，治疗蔓延性HER2-阴性乳腺癌2009年，用于胶质母细胞瘤的治疗；用于转移性肾细胞癌的治疗。2019-Tarceva（厄洛替尼）-用于局部蔓延或转移性非小细胞肺癌与胰腺2019-Lucentis（兰尼单抗注射），核准用于治疗新生血管性老年黄斑病变2019-Actemra（tocilizumab），是第一个被FDA批准以抑制IL-6受体来治疗类风湿性关节（RA）的单克隆抗体。2019-Perjeta(Pertuzumab)，用于HER-2阳性乳腺癌患者的治疗TDM-1(TrastuzumabMmtansine)：装备抗体，由赫赛汀与一种强大的化疗药物组成。已完成III临床试验,治疗HER-2阳性性乳腺癌。安进Amgen1980年，一群风险投资商，联合科学家1989年，重组人红细胞生成素(EPO，EPOGEN)，治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血和HIV感染治疗的贫血。1991年，重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF，NEUPOGEN)，化疗引起的嗜中性白细胞减少症。2019年，Enbrel(恩利)，肿瘤坏死因子TNF受体，适应症类风湿性关节炎。2019，2019年生物药的冠军。后批准用于银屑病1992进入财富500强，2000年全球医药50强中排在21位2019，以160亿美元并购美国顶尖生物医药公司Immunex2019，以13亿美元收购基因技术公司Tularik2019，以11亿美元收购Micromet公司主要并购事件2019安进以11亿美元收购Micromet公司(在研白血病治疗药blinatumomab)2019赛诺菲以200亿美元收购美国生物制药公司GenzymeCorp(健赞)诺华以1.25亿美元收购我国疫苗企业浙江天元生物药业85%股份2009年辉瑞以680亿美元收购惠氏，全球No.1罗氏以468亿美元收购美国Genentech美国默沙东以411亿美元收购先灵葆雅2019年英国阿斯利康以156亿美元收购美国生物制药公司MedImmune先灵葆雅以110亿欧元收购荷兰OrganonBioschience2019年强生以166亿美元收购辉瑞消费保健品部门。德国默克以133亿美元收购瑞士第一大生物药公司雪兰诺，成为欧洲No.1德国拜耳以213亿美元收购德国第三大制药厂先灵制药。2019年法国赛诺菲以638.1亿美元收购安万特，全球No.32019年辉瑞以600亿美元收购法玛西亚药厂。辉瑞重回No.12000年英国葛兰素-威康与美国的史克-比彻姆，760亿美元，全球No.12000年美国辉瑞制药与沃纳-兰伯特，并购金额850亿美元，辉瑞首次全球No.1国内生物药前景科技部：十二五规划“作为生物产业发展的重要领域之一，中国将大力发展生物医药产业。”未来10年，一批基因治疗方案、生物药将进入应用阶段。癌症、心脏病、高血压、糖尿病、神经系统疾病等重大疾病，取得200个生物新药证书，开发近200种生物药，近400个生物药进入临床试验阶段。生物制药成为我国新兴产业，形成化药、中药、生物药三足鼎立的药物新格局。分类按化学本质和化学特性按原料来源按生理功能和临床用途18按化学本质和化学特性分类氨基酸及其衍生物（必需氨基酸）多肽及蛋白质类（疫苗）酶与辅酶类（凝血酶）核酸及其降解物衍生物（5-FU）糖类（阿卡波糖，肝素，软骨素）脂类药物（鞘磷脂）细胞生长因子类（干扰素，GSF）生物制品类（血液及其制品）19按原料来源天然来源：人体来源的动物来源植物来源微生物来源海洋生物来源的人工来源:免疫法制备的动物原料基因工程技术制备的微生物其它细胞原料。20按生理功能和临床用途治疗类预防类诊断类其他生物制品21II.传统生物制药22II.传统生物制药生化药：胰岛素（猪、牛的胰腺）干扰素（人血）尿激酶（人的尿液）肝素(肠衣）EPO（贫血人的尿）生物工程药：工程菌生产抗生素等传统疫苗：减毒或灭活疫苗、类毒素等血液制品：主要来源于人血23人体来源资源有限性受法律、伦理的制约，仅血液、尿液和胎盘可以作为原料。研究的意义对医学、药学的发展有重大的意义。24人体来源人血液制品：(1)全血：急救、手术输血(2)血浆成分制品：红细胞制剂、白细胞浓缩液、血小板制剂、新鲜冰冻血浆(3)血液成分制品：传输类(白Pr，转铁Pr)、免疫球蛋白（IgG,A,M,D,E）、凝血系统（蛋白酶和因子）、补体系统蛋白（防御体系，C1~C9）、蛋白酶抑制剂等(4)体液细胞内活性成分制品：血红蛋白，SOD、IFN、IL-225人体来源人胎盘制品：胎盘丙种球蛋白等人尿液活性成分：尿激酶、绒毛膜促性腺素等细胞因子等：100种以上，GSF、EPO、IL等人体激素：肾上腺素、前列腺素E等26动物来源特点：原料来源丰富；注意安全分类：(1)动物多肽和蛋白质类：多肽激素和细胞因子(2)动物酶与辅酶类：促消化酶类和心血管疾病相关酶、动物辅酶类等(3)动物核酸类：肌苷，ATP，辅酶A及其他衍生物(4)动物糖类：粘多糖（甲壳素、肝素、软骨素等）(5)动物脂类：磷脂类、胆酸类和前列腺素等27III.现代生物制药的发展及应用28里程碑-DNA结构JDWatsonFHCCrick1953年4月25日，英国《自然》杂志发表了他们的文章“核酸的分子结构—DNA的结构模型”。标志着DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进