制药用水GMP要求及设计

制药用水GMP要求及设计制药用水GMP要求及设计Page1全球相应规范全球相应规范zUSP美国药典为了公众健康建立的标准由美国FDA强制zUSP美国药典--为了公众健康建立的标准.由美国FDA强制执行{Private{275Staff,600volunteermembers{1Committee(6persons)dedicatedtoPharmaceuticalWaterzEP-欧洲药典zEP欧洲药典{Someprivate,somegovernmentsupport{~25countries,allmustagree{1persondedicatedtoallexcipients,includingwaterpp,gzJP-日本药典{Smallstaff你必需遵守相关市场的药典!Page2高纯水系统监督指南(FDA)z系统设计考虑因素{产品类型{产品类型{系统温度(65-80degC,自灭菌){循环或单向(死角问题){循环或单向(死角问题){对相关质量要求进行风险评估Page3设计项目设计项目z储罐{316L不锈钢罐{内部抛光到25Ramicroinch{外部抛光2Bmillfinish.{接口卫生型TriClamp材料一致{接口卫生型Tri-Clamp,材料一致{有人孔{有加热的罐要热保温,罐顶洗球保证每个角落被喷淋到有罐要保,罐顶洗球保每个角落被喷淋到{带有一个防止过压的卫生爆破片Page4设计项目设计项目无菌真空过滤z无菌真空过滤器{产品接触部分316Lstainlesssteel.{内部抛光25Ramicroinch(0.635microns){无菌02micron疏水过滤器{无菌0.2micron疏水过滤器.{卫生连接.寸考虑最大的流量或蒸汽消毒速冷{尺寸要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒是迅速冷凝的最大速度.Page5设计项目设计项目分配泵z分配泵{产品接触部分316Lstainlesssteel.{卫生连接.{内部抛光25Ramicroinch(0.635microns)内部光(){密封面硬对硬(碳化硅/碳化硅).双机械密封比较好,单机械密封可以接受.双机械密封要有纯水等做润滑冲洗系统.{泵要有底排放口Page6设计项目设计项目z换热器z换热器{管壳式,直管设计与U型管设计,可拆卸的管束,壳层为冷冻水与蒸汽l,纯水与注射用水走管层.板式换热器主要是有低速区或无流速区{产品接触部分316Lstainlesssteel,其它部分304stainlesssteel.密封圈{产品接触部分316Lstainlesssteel,其它部分304stainlesssteel.密封圈为viton.{内部抛光25Ramicroinch(0.635microns){管层设计为双层{如有管壳式换热器产品端要保持一个比较高的压力{产品与换热器需要设计有排水功能{接口卫生型.Page7设计项目设计项目管道及阀门(不锈钢)z管道及阀门(不锈钢){关道½-3OD4ODz316Lstainlesssteel根据ASTMA270内抛(25microz316Lstainlesssteel根据ASTM-A270.内抛(25microinchRA).{接口形式:自动焊接Orbitalbutt-weld.{管件:可满足自动焊接要求,其它与管道同{密封圈:推荐Viton,PTFE及EPDM也可以满足,比较容易泄漏{手动阀门隔膜阀门焊接或卡箍ID240it{手动阀门:隔膜阀门焊接或卡箍,ID-240grit{隔膜:PTFE与EPDM双层.{阀帽(手动阀门):聚砜手柄有行程显示{阀帽(手动阀门):聚砜手柄,有行程显示.{开关气动头:气动弹簧复位带位置显示,行程开关,电磁阀Page8FDA要求水和蒸汽指南力z正压力{水系统保持在正压水系统保持在压{系统循环流量不够时,可能在局部造成真空.带来外来微生物问题.外来微生物问题.Page9FDA要求注释水和蒸汽指南路率z回路速率{维持3FEET/s的循环流速维持的循环流速{小于该流速的时间必需短,或系统为热,冷冻及臭氧系统氧系统Page10“不能加入新的物质规则”不能加入新的物质规则时加的物z不适用于预处理时加入的化学物质:{控制量控制量{调节pH{控制微生物生长{控制微生物生长{降低氧化物质Page11检查的执行(1)检的执行()z根据图查整个系统z检查项:z检查项:{死角过滤器ÊpumpsÊUVliht{过滤器{管道管件ÊUVlightsÊsamplepointsÊRO{水处理系统{储存罐ÊROÊnonreturnvalvesÊheatexchangers{旁通管线Page12检查的执行(2)检查的执行(2)检查项:z材料z焊接质量z焊接质量z卫生接口z酸洗z与地漏等的口气阻隔与地漏等的口气阻隔Page13检查的执行(3)检查的执行(3)z检查管道和泵{卫生接口{焊接管道{焊接管道{卫生泵{卫生取样阀门{卫生取样阀门{地面{无泄露Page14检查的执行(4)检查设备情况设备上是否有检查设备情况污垢换热有腐换热器上是否有腐蚀Page15检查的执行(5)z检查维护记录检查泵的密封同型圈的维护z检查泵的密封同O型圈的维护Page16检查空气过滤器检查的执行(6)z检查空气过滤器z完整性测试、灭菌和更换率z检查爆破隔膜Page17检查的执行(7)软水进入去离子器旁路管道•仔细检查支路阀门及管线By-passvalve旁路管道•这些有时候会漏水或者不经意的被打开经意的被打开ZeolitewatersoftenerPage18exchangesCaandMgforNa检查的执检查的执行(8)检查以下几点:(Contd)检查以下几点:(Contd.)z洗球效率zUV灯–检查质量,强度确认臭氧的浓度z确认臭氧的浓度z酸碱及软化器等化学添加z酸,碱及软化器等化学添加z“常开”与“常关”阀门确认Page19回路设计方法回路计算回路计算Page20热储存，热分配热储存，热分配热储存，冷却及重新加热热储存，冷却及重新加热热储存,使用点换热器常温储存,分开消毒常温储存常温回路常温储存，常温回路常温储存,臭氧消毒常温储存,臭氧消毒臭氧消毒管线尺寸计算指南管线尺寸计算指南考虑因素z考虑因素:{经济学(投资,能源){压降{压降{速度{湍流{湍流{管道长度{管道配件管道配件{嘈音{空间{厂房扩建{泵与压缩机的能力Page28管线尺寸指南管线尺寸指南最大流速为z最大流速为7-8ft/secz最大压降为每100英尺2lb{评估“等长距离”z最小流速最小流速{3ft/sec{湍流(ReynoldsNumber3000isturbulent.10,000–{湍流(ReynoldsNumber3000isturbulent.10,00015,000ispreferred)Page29线路损耗等量长度线路损耗–等量长度般在系统管线度z一般要在估计出系统管线长度后进行z需考虑的其它阻力如手动阀门、弯头、三z需考虑的其它阻力如手动阀门、弯头、三通、大小头、出口/进口等仅从设计角度很难列出阻力z仅从设计角度很难列出阻力z经验方法-在进行初始泵压头计算时认为相经验方法在进行初始泵压头计算时认为相当于理论管线长度的两倍Page30泵头计算–考虑因素(循环回路)(循环回路)controlvalvelosssuctionterminalpressurevalvelossdischargeterminaldischargelinelosssprayballlosspressureexchangerlossusepointsFIsuctionstaticheadmeterlossdischargestaticheadPage31suctionlinelosspumpwearlossNOTE:considerdifferentflowscenariosforpressuredropcalc(nouse,peakuse,etc.)常见问题解决方案常见问题解决方案无死角无不能排干的地方z无死角，无不能排干的地方z对于关闭阀门经常冲洗对于关闭阀门经常冲洗z空气吹扫z最小化上上下下的可能性z三通位置z三通位置尽量减少上上下下尽量减少上上下下为便于清洗，更好为便于清洗，更好的定位三通死角控制死角控制Page356D原则原则参见CFR212,19766DDPage362D原则ASME生物工艺设备指南,19972D2DDPage372D原则的问题2D原则的问题z如果没有专用组件很多支管尺寸很难达到”2D”原则到则z专用组件不是万能药{零死角阀门是其中个解决方案{零死角阀门是其中一个解决方案{阀门的组装会花取很多时间,减小了灵活性Page38死角问题的症结死角问题的症结z如果可能对产品质量造成影响，任何死角z如果可能对产品质量造成影响，任何死角都是不允许的。如果不会对产品质量造成影响稍长也是可以的影响，稍长也是可以的.Page39死角影响死角影响z工艺z清洗z清洗z卫生z灭菌Page40工艺影响工艺影响的色谱峰值z造成部分的色谱峰值z残流量z残流量z生物膜的形成z物流与热流的不足Page41工艺结论工艺结论z如果死角的存在会对工艺造成损害，则应该尽量用一切手段去消除死角。手去除角Page42清洗消毒的最佳流向清洗消毒的最佳流向FlowPathFlowPathGoodFlowPathNotasGoodFlowPathz使死角处于流动方向Page43清洗消毒的最佳流向清洗消毒的最佳流向TdTrappedAirFlowPathFlowPathFlowPathHorizontalGdVerticalNdDownBd!Won’tGoodNotasgoodBad!DrainPage44带仪表三通的压力表带仪表三通的压力表Page45在线压力表在线压力表Page46零死角零死角OldOldNewPage47阀门组装阀门组装Page48