宫颈癌的综合治疗

宫颈癌的综合治疗都昌县人民医院肿瘤科彭瀚辉值得关注的肿瘤--宫颈癌我国宫颈癌死亡率排在总癌症死亡率的第四位，占女性癌症的第二位。作为最常见的恶性肿瘤之一，我国每年新增宫颈癌发病数超过13万，占全球新发病例的1/4，占女性生殖系统恶性肿瘤发病总数的73%－93％。宫颈癌的病因1.病毒感染高危型HPV持续感染是宫颈癌的主要危险因素。90%以上的宫颈癌伴有高危型HPV感染。2.性行为及分娩次数多个性伴侣、初次性生活16岁、初产年龄小、多孕多产等与宫颈癌发生密切相关。3.其他生物学因素沙眼衣原体、单纯疱疹病毒II型、滴虫等病原体的感染在高危HPV感染导致宫颈癌的发病过程中有协同作用。4.其他行为因素吸烟作为HPV感染的协同因素可以增加子宫颈癌的患病风险。另外，营养不良、卫生条件差也可影响疾病的发生。宫颈癌的病理类型常见鳞癌、腺癌和腺鳞癌三种类型。（1）鳞癌80%以上，按照组织学分化分为Ⅲ级。Ⅰ级为高分化鳞癌，Ⅱ级为中分化鳞癌（非角化性大细胞型），Ⅲ级为低分化鳞癌（小细胞型），多为未分化小细胞。（2）腺癌占宫颈癌15%～20%。主要组织学类型有2种。①黏液腺癌：最常见，来源于宫颈管柱状黏液细胞，镜下见腺体结构，腺上皮细胞增生呈多层，异型性增生明显，见核分裂象，癌细胞呈乳突状突入腺腔。可分为高、中、低分化腺癌。②恶性腺瘤：又称微偏腺癌，属高分化宫颈管黏膜腺癌。癌性腺体多，大小不一，形态多变，呈点状突起伸入人宫颈间质深层，腺上皮细胞无异型性，常有淋巴结转移。（3）腺鳞癌占宫颈癌的3%～5%。是由储备细胞同时向腺细胞和鳞状细胞分化发展而形成。癌组织中含有腺癌和鳞癌两种成分。宫颈癌的临床表现（1）阴道流血早期多为接触性出血；中晚期为不规则阴道流血。出血量根据病灶大小、侵及间质内血管情况而不同，若侵袭大血管可引起大出血。年轻患者也可表现为经期延长、经量增多；老年患者常为绝经后不规则阴道流血。一般外生型较早出现阴道出血症状，出血量多；内生型较晚出现该症状。（2）阴道排液多数患者有阴道排液，液体为白色或血性，可稀薄如水样或米泔状，或有腥臭。晚期患者因癌组织坏死伴感染，可有大量米汤样或脓性恶臭白带。（3）晚期症状根据癌灶累及范围出现不同的继发性症状。如尿频、尿急、便秘、下肢肿痛等；癌肿压迫或累及输尿管时，可引起输尿管梗阻、肾盂积水及尿毒症；晚期可有贫血、恶病质等全身衰竭症状宫颈癌的转移途径主要为直接蔓延及淋巴转移，血行转移较少见。（1）直接蔓延最常见，癌组织局部浸润，向邻近器官及组织扩散。常向下累及阴道壁，极少向上由宫颈管累及官腔；癌灶向两侧扩散可累及宫颈旁、阴道旁组织直至骨盆壁；癌灶压迫或侵及输尿管时，可引起输尿管阻塞及肾积水。晚期可向前、后蔓延侵及膀胱或直肠，形成膀胱阴道瘘或直肠阴道瘘。（2）淋巴转移：分一级组和二级组。淋巴转移一级组包括宫旁、宫颈旁、闭孔、髂内、髂外、髂总、骶前淋巴结；二级组包括腹股沟深、浅淋巴结、腹主动脉旁淋巴结。（3）血行转移较少见，晚期可转移至肺、肝或骨骼等。宫颈癌的临床分期宫颈癌的临床分期宫颈癌的临床分期特点根据临床检查作为分期依据。删除了2000版分期的0分期，因为原位癌同浸润癌生物学行为及预后差异明显。认识到肿瘤大小对于预后的意义，将ⅠB期肿瘤直径大小分成两个亚期：ⅠB1期（肿瘤直径≤4cm）和ⅠB2期（肿瘤直径＞4cm）只能在治疗前确定分期，一经确定，不能更改。分期根据盆腔检查确定，淋巴受累，不影响分期。（实际上盆腔或/和腹主动脉旁淋巴结转移明显影响疾病预后）术后病理结果不能改变原分期，可另作报告。分期应由两位有经验医师同时检查后作出，必要时在麻醉下作盆腔检查。主要关注疾病局部浸润范围，以决定手术的可行性和根治性。宫颈癌的生存期主要与病理类型、临床分期、淋巴结转移和组织学分级有关。同一期别、同样治疗方法、不同组织类型的宫颈癌病人，生存期有明显差别。在宫颈癌病人中，有80%是鳞癌，预后较好；剩下的腺癌，预后差。就5年生存率来说，Ⅰ期鳞癌，可以达到80%—90%，可以说基本可以治愈；Ⅱ期可达40%—50%；Ⅲ期为30%，Ⅳ期为20%；而腺癌的5年生存率一般只有20%—30%。淋巴结转移与患者的生存率明显相关。发生淋巴结转移的患者，生存率显著降低。宫颈癌的治疗效果与肿瘤大小有关。随着癌灶直径的增长，患者5年生存率明显下降。此外，肿瘤的大小还和淋巴结转移、盆腔复发明显相关。宫颈癌的诊断方法（包括定性诊断和定位诊断）定性诊断：宫颈刮片细胞学检查阴道镜检查+宫颈和宫颈管活组织检查+宫颈碘试验术后病理定位诊断：通过体格检查、影像学检查、病理活检等，明确原发肿瘤及其直接侵犯范围，区域淋巴结及腹主动脉旁淋巴结、纵隔淋巴结、左锁上淋巴结等远处淋巴结转移，肺、肝、骨等远处转移情况。宫颈癌治疗的原则治疗总原则：各期宫颈癌均可选择放射治疗作为根治性治疗手段。局部晚期宫颈癌首选同期放化疗，局部早期宫颈癌也可首选同期放化疗，疗效与根治性手术为主的综合治疗相当。晚期转移宫颈癌以化疗为主，辅以个体化治疗（姑息性放疗、生物治疗、对症支持治疗等）。采用以手术和放疗为主、化疗为辅的综合治疗方案。NCCN宫颈癌指南指出，手术仅适用于部分局部早期宫颈癌，即Ⅰa、Ⅰb1、Ⅱa1，不推荐首选用于Ⅰb2、Ⅱa2宫颈癌的治疗。同时指出，对于术后可能需行放疗的病例，不主张根治性手术，因为根治性手术+术后放疗的疗效与根治性同期放化疗的疗效相当，但合并症明显高于根治性放化疗。考虑宫颈癌治疗的重要因素临床分期年龄全身状况合并症生育要求各期宫颈癌的初始治疗方法1.ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润：先行锥切。保留生育功能者如锥切切缘阴性（标本最好整块切除，病灶边缘距离切缘3mm），术后随访观察。如切缘阳性，再次锥切或行广泛宫颈切除术。不保留生育功能者切缘阴性并有手术者禁忌症，可观察随访。切缘阴性无手术禁忌症者建议行筋膜外子宫切除术。切缘阳性为CIN者，行筋膜外全子宫切除术，切缘为癌者可再次锥切以更确切地评估浸润深度。或直接行改良根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除术（证据等级为2B）。可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）。2.ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期：保留生育功能者可选择：①锥切+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（证据等级为2B）。可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）。切缘阴性者（标本最好整块切除，病灶边缘距离切缘3mm），术后随访观察。切缘阳性者，再次锥切或行广泛宫颈切除术。②广泛宫颈切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（证据等级为2B）。可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）。不保留生育功能者可选择：①改良根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除术±主动脉旁淋巴结取样（证据等级为2B）。可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）。②盆腔放疗+近距离放疗（A点剂量为70～80Gy）。广泛宫颈切除术后患者如有持续性HPV感染或持续性不正常阴道细胞学涂片，或者要求手术切除子宫者，在完成生育之后可考虑切除子宫和阴道上段。3.ⅠB1和ⅡA1期：需要保留生育功能的IB1期鳞癌患者，推荐行广泛宫颈切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样。可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）。原则上推荐选择肿瘤≤2cm者，并可选择经阴道广泛宫颈切除术。肿瘤2-4cm者，应行经腹或经腹腔镜、机器人辅助腹腔镜的广泛宫颈切除术。宫颈小细胞神经内分泌癌及腺癌不适合保留生育功能。不保留生育功能者可选择：①根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（1级证据）。可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）②盆腔放疗+阴道近距离放疗（A点总剂量80～85Gy）±顺铂为基础的同期化疗。4.ⅠB2和ⅡA2期：可选择：①盆腔放疗+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗，A点剂量≥85Gy（1级证据）。②根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（2B级证据）。③盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗，A点剂量75～80Gy，放疗结束后行辅助性子宫切除术（3级证据）。以上三种推荐中，最合适的方案是同期放化疗。第三种选择同期放化疗之后进行辅助性子宫切除术可减少盆腔复发、不改善总生存率，但却增加并发症。故只适用于放疗结束后仍有肿瘤残留的患者。5.ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA及部分ⅠB2和ⅡA2期：可选择手术分期，也可先进行CT、MRI、PET等影像学评估。选择先行影像学检查者，若影像学未发现淋巴结转移，可行盆腔放疗+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗；影像学发现肿大淋巴结可考虑穿刺活检。若盆腔淋巴结阳性且主动脉旁淋巴结阴性时，可选择：①盆腔放疗+阴道近距离放疗+顺铂同期化疗（1级证据）±主动脉旁淋巴结放疗②腹膜外或腹腔镜淋巴结切除术，当主动脉旁淋巴结阴性时，行盆腔放疗+阴道近距离放疗+顺铂同期化疗（化疗为1级证据）；主动脉旁淋巴结阳性者，可行延伸野放疗+阴道近距离放疗+顺铂同期化疗。影像学检查发现盆腔淋巴结和主动脉旁淋巴结均阳性时，可考虑行腹膜后或腹腔镜淋巴结切除术，术后延伸野放疗+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗。影像学检查发现有远处转移者，若有临床指征可在可疑处活检证实转移，然后进行全身治疗±个体化放疗。5.ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA及部分ⅠB2和ⅡA2期：手术分期是指先通过腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术（均为2B级证据），若淋巴结阴性，可采用盆腔放疗+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗（化疗为1级证据）。若淋巴结阳性，应根据阳性淋巴结所处的位置做进一步处理：①盆腔淋巴结阳性但主动脉旁淋巴结阴性者，可行盆腔放疗+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗（1级证据）。②主动脉旁淋巴结阳性者，可先行影像学检查，确定无其他远处转移时，行延伸野放疗+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗。如果有远处转移，在可疑处活检，活检阴性时行延伸野放疗+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗，活检阳性者行全身治疗±个体化放疗。6.术后辅助治疗手术治疗的病例，术后的后续处理应根据术后病理检查结果来决定。没有淋巴结转移、宫旁浸润及切缘阴性者，根据有无以下“中危因素”确定术后是否增加盆腔放疗（1级证据）±顺铂同期化疗（化疗为2B级证据）。“中危因素”是指：原发肿瘤体积较大（4cm）、有深层间质浸润和淋巴脉管间隙浸润。一般认为同时具备两个“中危因素”者是增加术后放疗的指征。淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润被认为是“高危因素”。具备任何一个“高危因素”均推荐术后补充盆腔放疗+顺铂同期化疗（1级证据）±阴道近距离放疗。阴道切缘阳性者，阴道近距离放疗可以增加疗效。主动脉旁淋巴结阳性者，可行胸部CT或PET，如无其他远处转移，行主动脉旁淋巴结放疗+顺铂同期化疗+盆腔放疗±阴道近距离放疗；如合并远处转移，可先在可疑处活检，活检阴性者行主动脉旁淋巴结放疗+顺铂同期化疗+盆腔放疗±阴道近距离放疗，活检阳性者则采用全身治疗±个体化放疗。最近的数据表明，早期宫颈癌患者进行前哨淋巴结检测有助于减少盆腔淋巴切除术。妊娠合并宫颈癌的治疗宫颈癌合并妊娠延迟治疗直至胎儿成熟还是立即接受治疗是患者和医生必须做出困难的选择。推迟治疗直至胎儿成熟的患者应该接受剖宫产。经阴道广泛宫颈切除术已在部分早期宫颈癌患者中成功实施。这些早期宫颈癌患者倾向于接受根治性子宫切除术和淋巴结切除术而不是放疗。延迟治疗至胎儿成熟的早期宫颈癌患者可在剖宫产的同时行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。对那些选择放疗的患者，传统的放疗+/-化疗可能需要改进。复发宫颈癌的治疗局部复发的病例，如果以前没有接受放疗或者复发部位在原来放疗野之外，可选针对肿瘤的同期放化疗，加或不加后装放疗；能切除者也可以考虑手术切除。同期化疗可使用顺铂单药或顺铂加5-FU。放疗后中心性复发可考虑盆腔廓清术，加或不加术中放疗（IORT）（3级证据）。某些经过精心挑选的中心性复发病例，如复发病灶≤2cm，也可以考虑行根治性子宫切除术或阴道近距离放疗。对于非中心性复发者，可选择手术切除（针对切缘阳性应用术中放疗，3级证据）或肿瘤适形放疗加（或不加）化