AHA专家共识更新 降低抗血小板治疗和应用NSAID的胃肠道风险

2010ACCF/ACG/AHA专家共识更新降低抗血小板治疗和应用NSAID的胃肠道风险回顾2008共识抗血小板制剂与非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的临床应用日益广泛。由于这些药物可能对胃肠道产生不利影响，因此长期或大剂量应用时可能增加患者胃肠道不良反应的风险。为了有效降低这一风险，美国心脏病学会基金会（ACCF）、美国胃肠道疾病学会（ACG）、以及美国心脏协会（AHA）2008年联合制定并颁布了专家共识，对相关问题进行了阐述。本共识主要内容如下：1．由于NSAIDs与抗血小板制剂（特别是阿司匹林）可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险，故对于高危患者应给于必要的胃肠道保护性治疗；•2．使用低剂量阿司匹林进行心血管病预防时可以使上消化道出血事件危险性增加2-3倍。肠溶制剂并不能降低出血性并发症的危险。对于胃肠道出血性事件危险较高的患者，需要予以相应的胃肠道保护性治疗。上消化道出血事件的危险性随着阿司匹林剂量的增加而升高，因此对于长期预防性用药，不应常规使用81mg/日以上的阿司匹林；•3．联合应用阿司匹林与抗凝药物（包括华法林、普通肝素和低分子量肝素）可以显著增加有临床意义的出血事件的危险性，其中多数为上消化道出血。因此这种联合用药方式需要严格掌握适应证，且患者需要同时应用质子泵抑制剂。若同时应用华法林与阿司匹林以及氯吡格雷，推荐将其INR控制在2.0-2.5范围内；•4．不推荐为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果逊于阿司匹林加质子泵抑制剂；•5．与单药治疗相比，氯吡格雷与华法林联合使用时可增加严重出血的危险性。所以在联合使用抗血小板与抗凝药物时应审慎权衡利弊与获益风险比；•6．为预防或治疗NSAID与阿司匹林所致的胃肠道损害，质子泵抑制剂是首选药物；•7．有溃疡病使的患者，在开始启动长期抗血小板治疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗；•8．对于发生急性溃疡出血的患者，必须根据患者具体情况决定是否停用阿司匹林。此时需要认真评估患者的心血管系统与胃肠道系统的风险，权衡血栓形成倾向与出血性并发症风险的大小，然后决定是否需要停药；•9．对于接受双重抗血小板治疗的高危心血管病患者，发生溃疡出血后可能需要内镜治疗。在此情况下，需要心脏科专家与内镜专家共同评估停用双重抗血小板治疗的时限；•10．总之，对于心血管高危患者，长期口服抗血小板药物可以有效降低缺血事件的危险性，但可能增加出血性并发症的风险。对于这些患者应认真评估其获益与风险的平衡情况，并在必要时采取相应的预防或治疗措施；2010新版《共识》要点•1.氯吡格雷是预防动脉粥样硬化性心血管病患者血栓事件的有效药物•2.与单独使用阿司匹林相比，联合应用氯吡格雷与阿司匹林可进一步降低冠心病患者以及支架置入术后患者的血栓形成事件风险。•3.氯吡格雷与阿司匹林单独或联合应用可增加胃肠道出血风险。•4.胃肠道出血的高危人群包括：曾有胃肠道出血史，高龄，同时接受抗凝剂、类固醇类抗炎药或NSAID（包括阿司匹林）治疗，以及幽门螺杆菌感染者。存在上述多种危险因素者的胃肠道出血危险可进一步增高。•5.与单用抗血小板药物相比，加用PPI或组胺2（H2）受体拮抗剂可降低上消化道出血危险，而PPI的疗效优于H2受体拮抗剂。H2受体拮抗剂与PPI•虽然H2受体拮抗剂也可有效降低抗血小板制剂胃肠道危险，但其疗效逊于PPI。在临床实践中，H2受体拮抗剂可作为PPI的替代治疗，用于胃肠道出血风险较低的患者。由于西咪替丁可竞争性抑制CYP2C19活性，故对于正在接受氯吡格雷治疗者，应选择其他的H2受体拮抗剂。•6.对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道出血史者预防性应用PPI，对于存在多种其他出血高危因素者，也可考虑应用PPI预防胃肠道出血。•即使在氯吡格雷治疗时加用PPI可能会影响前者的抗血小板作用，但其总获益仍会超过潜在风险，因而仍被视为一种有效的治疗策略。•7.对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用PPI或H2受体拮抗剂。•8.对于每例患者，均需要谨慎地权衡利弊，评估其心血管获益与胃肠道出血并发症之间的平衡，然后决定是否需要在应用抗血小板的同时预防性应用PPI。•9.药理学研究显示，同时应用氯吡格雷与PPI可降低前者的抗血小板疗效，其中以奥美拉唑对氯吡格雷的影响最为显著。但尚不明确这种影响是否具有重要的临床意义。•迄今唯一一项旨在探讨联合应用PPI与氯吡格雷对临床终点事件影响的随机对照试验COGENT研究（氯吡格雷与胃肠道事件优化研究）结果显示，奥美拉唑并未显著降低氯吡格雷疗效。但该研究随访期较短，据此不能得出最终结论。关于氯吡格雷与PPI联合应用的解释•PPI影响氯吡格雷疗效目前证据不充分《共识》指出，现有部分观察性临床研究显示，联合应用PPI可对氯吡格雷疗效产生轻中度影响。但观察性临床研究结果可能受到多种因素影响，证据力度有限，其结论尚须大规模随机对照试验证实。•10.关于同时应用氯吡格雷与PPI是否可增加心血管不良事件的发生率，现有研究未能得出一致性的结论，仍需要进行更多的研究来进一步论证。•体外研究显示，PPI可抑制细胞色素氧化酶P450（CYP）同工酶2C19的活性，而后者正是氯吡格雷代谢为活性形式所必须的关键物质，因而两类药物之间的相互影响具有药代动力学基础。虽然不同PPI类药物的药代动力学特性相似，但药理学研究证实只有奥美拉唑可显著抑制氯吡格雷的抗血小板作用，并未发现其他PPI有此作用。因此，在获取更为确凿的循证医学证据前，不应轻易否定PPI与噻吩吡啶类药物联合应用的治疗策略。正在进行中的SPICE（他汀和PPI影响氯吡格雷抗血小板作用的评估）试验将为此提供更有价值的信息。•11.根据药物基因学检测或血小板功能测定来评估氯吡格雷与PPI之间的相互影响的临床价值尚有待论证。须对患者实施个体化预防消化道出血策略•《共识》强调，与任何药物一样，噻吩吡啶类均存在有益与有害的两方面作用。对于具有上消化道出血病史或其他出血高危因素的患者，接受氯吡格雷治疗的胃肠道出血风险显著增高，此时预防消化道并发症与降低心血管风险同样重要。在此情况下，预防性应用PPI可有效降低消化道出血风险。即使在氯吡格雷治疗时加用PPI可能会影响前者的抗血小板作用，但其总获益仍会超过潜在风险，因而仍被视为一种有效的治疗策略。对于患有其他胃肠道疾病（如消化不良等）的患者，氯吡格雷治疗可能会加重消化道不适症状，而加用PPI有助于患者更好地耐受抗血小板治疗。抗血小板治疗的挑战•《共识》认为，关于氯吡格雷增加胃肠道出血风险机制尚有待进一步阐明。如何在保证心血管获益的前提下降低噻吩吡啶类药物的胃肠道出血风险很值得深入研究。通过较大规模的随机对照试验了解PPI或大剂量H2受体拮抗剂对抗血小板药物心血管保护作用的影响，将为制定临床决策提供重要依据。不同患者对于抗血小板药物的反应性存在很大差异，如何通过实验室技术判定患者对氯吡格雷等药物的敏感性应成为优先研究的课题。在今后的临床研究中，还应对通过实验室技术指导抗血小板药物临床应用的价值进行探讨。此外，我们还需要更多了解不同剂量药物与临床转归之间的关系，以努力避免同时服用大剂量的PPI与氯吡格雷。