SYBYL详细讲义

计算机辅助药物设计与SYBYL软件的应用SYBYL--致力于为用户提供分子模拟和药物设计的全面解决方案源资信息科技(上海)有限公司Tripos公司计算机辅助药物设计软件－SYBYL®一．基于配体的药物设计二．基于受体的药物设计三．结构生物学四．组合库设计五．化学信息学SYBYL®药物设计与分子模拟专业软件•功能与模块SYBYL-XSYBYL/Base®完整的计算化学和分子模拟环境•基本界面文本窗口图形窗口MOLCAD™分子表面及其性质可视化的高级工具•功能–计算分子的范德华表面和溶剂可及表面–将疏水性、静电能、氢键结合能力等性质显示在表面上。球棍模型静电势着色的分子表面--+分子表面VitaminB2表面积:313体积:301MOLCAD™分子表面及其性质可视化的高级工具•功能–计算分子的范德华表面和溶剂可及表面–将疏水性、静电能、氢键结合能力等性质显示在表面上。分子表面：与二氢叶酸还原酶结合的氨甲喋呤通过MOLCAD生成的表面(静电势着色)棍状模型：抑制剂氨甲喋呤(methotrexate)线框模型：蛋白质二氢叶酸还原酶(dihydrofolatereductase)AdvancedComputation™探索化合物的构象性质•行业标准的分子设计始于Tripos的AdvancedComputation–系统搜索方法(SystematicSearch)–随机搜索方法(RandomSearch)–网格搜索方法(GridSearch)–多项搜索方法(Muti-search)–遗传搜索方法(GASearch)Ligand-BasedDesign基于配体的药物设计•构效关系和ADME研究–TopomerCoMFA–TopomerSearch–QSARwithCoMFA–AdvancedCoMFA–Surflex-Sim™–HQSAR™–VolSurf™–Almond™–Distill™–ClogP/CMR™•药效团分析与分子叠合–GALAHAD™–Tuplets™–GASP™–DISCOtech™•CoMFA:ComparativeMolecularFieldAnalysis比较分子场分析•基本假设–药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用–药物活性的改变与立体场或（和）静电场的改变相关结构IC50,Ki...生物活性(Φ)ClCl立体场，静电场分子场(C’)统计方法分子表征(')fCΦ=QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMFA)•CoMFA通过图形技术将结构与活性的关系展示出来–CoMFA自问世以来，由于其预测能力强，模型形象、直观，已逐渐成为应用昀为广泛的3D-QSAR方法通过等势图，可以判断空间中哪些位置分子场的变化会与活性变化是相关的。Cramer,R.D.,etal.(1988).J.Am.Chem.Soc.110(18):5959-5967TimesCited:1,695QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMFA)立体场绿色：增加体积会增强活性黄色：减少体积会增强活性静电场蓝色：增加正电荷能增强活性红色：增加负电荷能增强活性QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMSIA)•CoMSIA:ComparativeMolecularSimilarityIndicesAnalysis比较分子相似性指数分析•基本假设–药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用–药物活性的改变与立体场、静电场、疏水场、氢键供（受）体场或它们的组合的改变相关结构IC50,Ki...生物活性(Φ)ClCl立体场，静电场，疏水场、氢键供（受）体场分子场(C’)统计方法分子表征(')fCΦ=QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMSIA)•案例：采用CoMSIA方法对凝血酶抑制剂进行QSAR研究–改造后的抑制剂(以蓝色显示的化合物)，亲和力增加了100倍立体场绿色：增加体积会增强活性黄色：减少体积会增强活性疏水场蓝色：增加疏水基团能增强活性红色：增加亲水基团能增强活性(J.Med.Chem.,1999,42(3),pp458–477)QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMSIA)(J.Med.Chem.,1999,42(3),pp458–477)•CoMFA流程：数据集设计手动分子叠合分子场计算计算并生成模型预测生物活性3D构象生成解释并分析结果QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMFA)TopomerCoMFA®快捷方便地建立3D-QSAR模型•TopomerCoMFA：是CoMFA与Topomer技术的联合–不需要叠合的3D-QSAR–快速、高效、容易上手•Topomer的产生–完整的分子被分成两个或多个碎片，并生成碎片的三维构象–碎片上被断开的可旋转键，被叠合到三维空间的一个固定的矢量上，碎片的位置和取向也随之变化–碎片构象按照一定经验规则进行调整，得到Topomer3D-QSAR:topomerCoMFA(J.Med.Chem.44,2691-2694(2001)TopomerCoMFATopomerCoMFATopomerCoMFATopomerCoMFATopomerCoMFA®快捷方便地建立3D-QSAR模型•TopomerCoMFA流程：数据集设计不需分子叠合分子场计算计算并生成模型预测生物活性3D构象生成解释并分析结果•评测–2003年，Cramer[1]用TopomerCoMFA方法对一些具有可比性的（文献发表过的）数据进行了“半自动”的QSAR模型计算，Cramer把其他文献中的模型比做“手动”模型。对来源于文献的15个3D-QSAR模型（共847个分子结构）的分析计算都很成功，对133个结构的QSAR模型统计发现，平均q2为0.520（文献平均值为0.636），平均SDEP为0.688（文献平均值为0.553）。–2007年，Gunther[2]等对昀近报道的7篇文献中的10个QSAR模型用TopomerCoMFA方法进行了重现，10个模型共包括510个化合物，文献报道的平均昀佳主成分数为4.2，q2为0.71，r2为0.92，s为0.34；用TopomerCoMFA方法确定的昀佳主成份数为4.4，q2为0.63，r2为0.86，SDEP为0.37。尽管略差于文献中的报道，但是每个模型中分子叠合都是客观的，增强了模型之间的可比性，而且计算仅仅用几分钟的时间，大大提高了效率。1.Cramer,R.D.(2003).TopomerCoMFA:adesignmethodologyforrapidleadoptimization.JMedChem46(3):374-88.2.G.Stahl,RDCramer,B.Wendt(2007).TopomerCoMFA:Investigationofscope.Presented:234thAmericanChemicalSocietyNationalMeeting,Boston,MAAug19-23TopmerCoMFA®快捷方便地建立3D-QSAR模型TopomerCoMFA®+TopomerSearch®TopomerSearchQueryStructureLeadHop0.11uM1.1uMAlpha-1ANMDADopamineTransport30uMSomeprospectiveLeadHopsfromTopomerSearch(Crameretal.,JMC2004,6777)Copyright©2007Tripos,GmbH.AllRightsReserved26Surflex-SimGALAHADGASPDISCOtechSYBYL药效团模块•GALAHADTM•GASPTM•DISCOtechTM•TupletsTMCopyright©2007Tripos,GmbH.AllRightsReserved28GALAHADFlexiblepartialcoveragewithmultiplepartialmatchconstraintsSYBYL药效团模块Zhu,H.,etal.(2008).DrugDiscoveries&Therapeutics2(1).•功能–数据库搜索–分子叠合Receptor-BasedDesign基于受体的药物设计•分子对接–Surflex-Dock™–CScore™•从头设计–EA-Inventor™–RACHEL™Surflex-DockTM分子对接和虚拟筛选N+OOOO分子对接大分子数据库小分子数据库结构准备测试•结构准备：SYBYL提供了完整的解决方案–Biopolymer™提供了受体结构准备工具，可以自动检测生物大分子的完整性、并修复缺失的残基，提供了专门的质子化状态修改工具。–SiteID可以自动探测生物大分子的结合口袋，以及该结合口袋的性质。ProTable可以将这些视觉的感性认识用数值这种定量的方式来描述。–Concord™是非常棒的二维转三维数据库工具，现已成为工业的标准。–StereoPlex™可以根据分子的2D结构生成所有可能的立体异构体。分子对接的基本流程图Surflex-DockTM分子对接和虚拟筛选•简介–Surflex-Dock是由加州大学旧金山分校（UCSF）Jain教授课题组开发的一个分子对接软件，它采用独特的经验打分函数和拥有专利的搜索引擎（基于分子相似性的搜索引擎）将配体分子对接到蛋白的结合位点。–Surflex-Dock在分子对接工具应用于虚拟筛选的主要考量因素，即对接的准确度、对接的速度、真阳性率和富集率4个方面，表现非常出色。并提供四种对接模式：标准模式、筛选模式、高精度模式和超高精度模式。同时支持考虑生物大分子蛋白残基柔性的对接。Surflex-DockTM分子对接和虚拟筛选•新特性(昀新的Surflex-Dock,v2.3，具有了更强大的功能)–Surflex-Dock的打分函数参数可以调整，有针对性的提高对研究体系的预测准确性[1]Pham,T.A.andA.N.Jain,Customizingscoringfunctionsfordocking.JComputAidedMolDes,2008.22(5):p.269-86.–Surflex-Dock对接多肽配体。肽链长度：23，初始构象：NMR实验数据支持[2]Pons,J.,N.Evrard-Todeschi,G.Bertho,J.Gharbi-Benarous,V.Tanchou,R.Benarous,andJ.P.Girault,Transfer-NMRanddockingstudiesidentifythebindingofthepeptidederivedfromactivatingtranscriptionfactor4toproteinubiquitinligasebeta-TrCP.CompetitionSTD-NMRwithbeta-catenin.Biochemistry,2008.47(1):p.14-29[3]Pons,J.,N.Evrard-Todeschi,etal.(2007).Phosphorylation-dependentstructureofATF4peptidesderivedfromahumanATF4protein,amemberofthefamilyoftranscriptionfactors.Peptides28(12):2253-67.–Surflex-Dock对接+UNITY药效团过滤[4]Muthas,D.,Y.A.Sabnis,etal.(2008).Isitpossibletoincreasehitratesinstructure-basedvirtualscreeningbypharmacophorefiltering?Aninvestigationoftheadvantagesandpitfallsofpost-filtering.JMolGraphM