药物分析复习小结

第三章药物的杂质检查第一节、杂质和杂质限量检查1、药物的纯度：药物纯净的程度。2、药物中杂质的来源：生产过程中引入和贮藏过程中产生。3、杂质的限量检查：药物中所含杂质的最大允许量称杂质限量。第二节一般杂质的检查方法1、氯化物的检查：以50ml中含硝酸10ml为宜2、硫酸盐检查法：加盐酸防碳酸钡或磷酸钡沉淀生成。3、铁盐检查法：50ml中含稀盐酸4ml为宜。4、重金属检查法：指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，以铅为代表。药典收载四法：第一法：硫代乙酰胺法：用醋酸铅缓冲液(ph3.5)，以硝酸铅配制标准铅贮备液，用外消色法。适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。第二法：是将供试品炽灼破坏后检查或取炽灼残渣下遗留的残渣进行检查的方法。用于含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸及乙醇的有机药物。500---600℃第三法：硫化钠法，用于溶于碱水溶液而难溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物。(磺胺类、巴比妥类)第四法：微孔滤膜法。适于重金属限量低的药物，形成铅斑比较。5、砷盐检查法：(一)古蔡法：加入碘化钾与氯化亚锡将五价砷还原为三价砷，抑制锑化氢生成。醋酸铅棉花吸收硫化氢。含锑药物：改用白田道夫法检查，加少量二氯化汞提高反应灵敏度。(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法(ag-ddc法)：原理：砷化氢与ag-ddc吡啶溶液作用，使ag-ddc中银还原为红色胶态。6、溶液颜色检查法：7、易炭化物检查法：8、溶液澄清度检查法：9、炽灼残渣检查法：700---800℃，一般为1-2mg，限量0.1-0.2%10、干燥失重测定法：经干燥所减失的重量，主要为水分，也包括其他挥发性物。（1）、常压恒温干燥法：连续两次差异0.3mg以下，继续1h，105℃（2）、干燥剂干燥法：受热易分解或挥发药物，干燥剂有硅胶、浓硫酸、二氧化二磷。（3）、减压干燥法：适用于低熔点，受热不稳定或水分难赶除的药物。（4）、热分析法11、水分测定法12、残留溶剂测定法第三节特殊杂质的检查方法一、色谱分析法：1、薄层色谱法：(1)杂质对照品法(2)高低浓度对比法2、纸色谱法：用于极性较大的药物的杂质的检查3、高效液相色谱法：分离效能高，应用广。4、气相色谱法：用于药物中挥发性杂质的检查，如残留的溶剂。二、光谱分析法：紫外分光光度法、红外分光光度法(用于药物中无效或低效晶型的检查)三、化学分析法：通过消耗滴定液的体积不超过一定量来控制。四、物理分析法第五章巴比妥类药物的分析基本结构：巴比妥类：特性：1、弱酸性：水液显酸性，与强碱成盐，盐类水液显碱性，加酸后析出游离巴比妥类沉淀。2、易水解：酰亚胺基团与碱液共沸放出氨气，使红色石蕊试纸变蓝。3、易与重金属离子反应：产生有色沉淀。用于鉴别和含量测定。4、具紫外特征吸收：酸性不电离，无明显吸收，碱性电离，有吸收。5、与香草醛反应：红棕色产物，冷却后显紫色变为蓝色。鉴别试验：（一）、丙二酰脲类反应：银盐与铜盐反应1、与银盐反应：在碳酸钠溶液中加入硝酸银试液生成白色沉淀----溶解。2、与铜盐反应：在吡啶溶液中与铜吡啶试液作用，（二）、熔点测定：异戊巴比妥钠和注射用硫喷妥钠的鉴别方法均采用熔点测定法。（三）、利用特殊取代基或元素：1、利用不饱和取代基鉴别：与碘试液；与高锰酸钾；2、利用芳环取代基鉴别：(1)与亚硝酸钠-硫酸反应：橙黄色-橙红色有苯环取代基(2)与甲醛-硫酸的反应：生成玫瑰红色环有苯环取代基（3）硝化反应：黄色（4）、硫元素反应：NaOH试液中与铅离子反应，生成白色沉淀---黑色硫化铅。（四）、红外分光光度法特殊杂质：（一）、苯巴比妥中特殊杂质检查：1、酸度2、乙醇溶液的澄清度3、中性或碱性物质（二）、司可巴比妥钠含量测定：一、银量法：异戊巴比妥及其钠盐、苯巴比妥及其钠盐采用甲醇---3%无水碳酸钠溶剂系统，用甲醇溶解，新鲜配制无水碳酸钠，照电位滴定法，用硝酸银滴定。银---玻璃电极临用硝酸浸洗1-2分。二、溴量法：司可巴比妥含丙烯取代基与溴发生加成反应三、紫外分光光度法：注射用硫喷妥钠含量测定采用对照品比较法第六章芳酸及其酯类药物的分析苯甲酸类药物的分析：苯甲酸、丙磺舒、甲酚那酸苯甲酸钠含量测定：与盐酸生成苯甲酸，双相滴定法：苯甲酸易溶于水，水液呈碱性，用水-乙醚溶剂系统，用盐酸滴定。水杨酸类药物的分析：水杨酸、阿司匹林、二氟尼柳、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、贝诺酯化学性质：对氨基水杨酸钠溶于水，其他不溶，本类药物易水解，阿司匹林检查水杨酸，对氨基水杨酸钠检查间氨基酚中间产物。其他芳酸类药物的分析：布诺芬、氯贝丁酯鉴别试验：(一)、三氯化铁反应：水杨酸及其盐：在PH4-6，与三氯化铁反应，阿----紫堇色；对----紫红色。(二)、重氮化--偶合反应：对氨基水杨酸钠(具芳伯胺基)---橙红色沉淀。(三)、氧化反应(四)、水解反应：阿司匹林与碳酸钠加热水解，加过量稀硫酸，析出水杨酸白色沉淀。（五）、分解产物反应：苯甲酸盐受热分解为苯甲酸升华物，白色（六）、紫外分光光度法（七）、红外吸收光度法：水杨酸、贝诺酯、对氨基水杨酸钠。（八）、薄层色谱法（九）、高效液相色谱法特殊杂质检查：1、阿司匹林的杂质检查和含量测定：检查：1、溶液的澄清度：碳酸钠试液中的不溶物，碳酸钠试液中应澄清。2、水杨酸：水杨酸酚羟基与高铁盐作用生成紫堇色。对色比较不得更深。3、易炭化物：检查被硫酸化呈色的低分子有机杂质。2000规定阿片(0.3%)，阿肠溶（1.5%)以比色法控制水杨酸量，阿栓中游离酸(1.0%)以高效液相。2、对氨基水杨酸钠的特殊杂质检查和含量测定：(1)间氨基酚杂质的产生及其检查方法：间氨基酚导致变色，有毒。对X不溶于乙醚，间X溶于乙醚，两者分离，用Hcl滴定。3、二氟尼柳的杂质检查和含量测定：4、甲酚那酸的杂质检查和含量测定：5、氯贝丁酯的杂质检查和含量测定：对氯酚，氯贝丁酯分子中酯结构与盐酸羟胺及三氯化铁作用，形成有色异羟肟酸铁，显紫色。含量测定：一、酸碱滴定法：(1)直接滴定法(用中性乙醇溶剂)两步滴定法：用于片和肠溶片测定二、酸性中用亚硝酸钠滴定法(重氮化法)三、双相滴定法：苯甲酸钠等芳酸金属盐，乙醚、甲基橙四、紫外分光光度法：五、高效液相色谱法：用于阿司匹林栓剂的含量测定。第七章胺类药物的分析芳胺类药物的分析基本结构与化学性质：(一)对氨基苯甲酸酯类药物：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因等：1、芳伯氨基特征：重氮化偶合反应、与芳醛缩合成Schiff碱反应、易氧化变色2、酯键易水解：光、热、碱，产物为对氨基苯甲酸(PABA)。3、游离碱难溶水且呈弱碱性：与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，非水滴定法，(二)酰胺类药物：对乙酰氨基酚等：1、水解产物呈芳伯氨基特性：酸性中易水解2、水解产物易酯化：水解后产生醋酸3、酚羟基特性：与三氯化铁呈色，紫外、红外、均可4、弱碱性：5、与重金属沉淀反应：鉴别试验：1、重氮化偶合反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因：橙黄到猩红沉淀；对乙酰氨基酚(水解成对氨基酚)：红色2、三氯化铁反应：对乙酰氨基酚水液加三氯化铁显蓝紫色。3、水解产物的反应：4、与重金属离子反应：盐酸利多卡因：在碳酸钠试液中与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物，转入三氯甲烷中显黄色；在酸性溶液中与氯化钴反应，生成亮绿色细小钴盐沉淀盐酸普鲁卡因胺：羟肟酸铁反应，暗棕色至棕黑色5、测定熔点6、紫外分光光度法7、红外分光光度法特殊杂质：对乙酰氨基酚的杂质检查：1、乙醇溶液的澄清度与颜色：检查中间体对氨基酚的有色氧化产物。2、有关物质：药典用薄层色谱法检查对氯乙酰苯胺。3、对氨基酚：中间体或水解产物，4、毒性大。有芳胺反应，而5、对乙酰氨基酚没有。盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查：药典规定检查水解产物对氨基苯甲酸小于1.2%。盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质；盐酸罗哌卡因对映体纯度检查含量测定：医学全在线网站(一)、亚硝酸钠滴定法：有芳伯氨基的药物(普)以及水解后有芳伯氨基的药物(对)均可测定。测定条件：1、加入溴化钾(2g)：加速反应。2、加入强酸加速反应：反应加快、重氮盐酸性中稳定、防偶氮氨基化合物生成。3、室温10---30℃温度太高，亚硝酸逸出4、滴定管尖端插入液面下滴定：避免滴定过程中亚硝酸挥发和分解。(二)、紫外分分光度法：对乙酰氨基酚（三）、非水溶液滴定法（四）、高效液相色谱法苯乙胺类药物的分析基本结构与典型药物：肾上腺素性质：弱碱性，酚羟基特性，光学活性鉴别试验：1、三氯化铁反应：2、氧化反应：盐酸异丙肾上腺素偏酸性下与碘迅速氧化。3、甲醛--硫酸反应：4、紫外特征吸收与红外吸收谱：5、与亚硝基铁氰化钠反应：脂肪族伯胺的专属反应，红紫色6、双缩脲反应：盐酸麻黄碱，盐酸去氧肾上腺素特殊杂质：酮体检查：四种都需检查酮体，酮体在310nm处有最大吸收，小于0.06%有关物质检查：盐酸氨溴索用高效液相色谱法；盐酸苯乙双胍用纸色谱法含量测定：(一)非水溶液滴定法：冰醋酸为溶剂，醋酸汞消除氢卤酸干扰，结晶紫指示终点。三种(二)溴量法：盐酸去氧肾上腺素及注射液用此法。要点：防游离溴及碘逸出，溴过量2%，空白试验。（三）提取酸碱滴定法：硫酸苯丙胺（四）紫外分光光度法与比色法（五）高效液相色谱法苯丙胺类药物的分析基本结构与性质：酸碱性，脯氨酸衍生物，光学活性，水解特性鉴别试验：1、物理与化学鉴别反应：熔点测定、高锰酸钾反应、溴-间苯二酚反应、羟胺-三氯化铁反应2、旋光法3、光谱法与色谱法特殊杂质：（一）、马来酸依那普利中降解产物依那普利拉和依那普利双酮（二）、西拉普利中生产贮藏引入的杂质（三）、残留溶剂的测定：马来酸依那普利中溶剂乙腈；盐酸奎那普利中溶剂丙酮、乙腈、二氯甲烷和甲苯含量测定：酸碱滴定法、高效液相色谱法、体内药物分析第八章杂环类药物的分析吡啶类药物的分析结构和性质：异烟肼、尼可刹米、硝苯地平吡啶环特性弱碱性还原性鉴别试验：一、吡啶环的开环反应：适用于吡啶环的β或γ位被羧基衍生物所取代的尼可刹米和异烟肼。1、戊烯二醛反应2、二硝基氯苯反应：无水，吡啶及其衍生物与2,4-二硝基氯苯混合共热，冷却后，加醇制KOH溶解残渣，紫红色。二、酰肼基反应：(1)还原反应：酰肼基具有还原性，还原硝酸银中的Ag成单质银，肼基氧化成氮气。(2)缩合反应：酰肼基和含羰基的试剂(芳醛)发生缩合反应。与香草醛缩合、测熔点用于鉴别。三、二氢吡啶的解离反应：硝苯地平，橙红色四、沉淀反应：分子中吡啶环有碱性，可以和重金属盐类(氯化汞、硫酸铜、碘化鉍钾)以及苦味酸形成沉淀。五、分解产物的反应：尼可刹米与NaOH加热，逸出二乙胺气体，能使湿润的红色石蕊变蓝。六、紫外、红外有关物质检查：异烟肼中的游离肼；尼可刹米中N-乙基烟酰胺；二氢吡啶类药物内降解的硝苯吡啶衍生物或亚硝苯吡啶衍生物；喹啉类药物的分析硫酸奎尼丁、硫酸奎宁、盐酸环丙沙星、氧氟沙星性质：碱性，奎宁碱性大于奎尼丁；旋光性（右、左、无、消）；荧光（硫酸奎宁、硫酸奎尼丁在稀硫酸中均显蓝色荧光，而喹诺酮无荧光）鉴别试验：1、绿奎宁反应：奎宁、奎尼丁为6-位含氧喹啉衍生物，经氯水氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿色二醌基亚胺的铵盐。2、光谱特征：277nm和315nm；盐酸环丙沙星无荧光特性，与其他区别。3、无机酸盐：硫酸奎宁及硫酸奎尼丁中含硫酸根离子，生成硫酸钡鉴别；盐酸环丙沙星中含盐酸跟，与硝酸银生成沉淀鉴别。有关物质检查：硫酸奎宁中：酸度、三氯甲烷-乙醇中不溶物质、其他金鸡纳碱氧氟沙星中：溶液澄清度与颜色、有关物质（副产物）托烷类药物的分析硫酸阿托品、氢溴酸后马托品、硫酸莨菪碱性质：水解性、碱性、旋光性（区别阿托品和东莨菪碱，前者无旋光性）鉴别试验：一、托烷生物碱类的鉴别：酯键水解后经发烟硝酸加热再与KOH醇溶液和固体KOH作用，成醌型产物，深紫色，Vitaili反应。二、氧化反应：水解生成的莨菪碱与硫酸和重铬酸钾加热，生成苯甲醛，逸出类似苦杏仁的臭味。三、沉淀反应：阿托品与氯化汞醇试液生成黄色沉淀；东莨菪碱与氯化汞醇试液生成白色复盐沉淀。四、硫酸盐和溴化物的反应：硫酸阿托品水溶液加氯化钡生成白色