围肝脏手术期肝损伤防治策略【天晴甘美】

围肝脏手术期肝损伤防治策略主要内容一、临床常用肝功能指标二、肝胆外科患者围手术期肝功能损害处理术前肝脏功能及肝脏储备功能评价术中肝损伤的因素分析及减少肝损伤的策略术后肝功能不全及防治三、肝缺血再灌注损伤四、天晴甘美在肝损伤中的应用一、临床常用肝功能指标•肝脏损害在临床上可以没有自觉症状。•肝功能指标可以帮助判断肝脏损害的严重程度与预后，也可以评价治疗效果。•肝脏具有强大的代偿能力和再生能力，常规的检查项目难以对肝脏功能作出全面评价。临床常用肝功能指标•肝脏酶学检测：ALT、AST、ALP、GGT等•血清胆红素检测：总胆红素、直接胆红素、间接胆红素，胆汁酸定量•蛋白代谢检测：白蛋白、球蛋白、A/G、蛋白代谢产物--血氨•凝血功能检测：PT、PTA•脂类及糖类代谢：CHO、TG、空腹血糖等•肝脏影像学：B超、CT、MRI肝脏疾病实验室检查的选择目的常规检查项目肝实质细胞损害ALT、AST、Bil有功能肝细胞总数A、PT鉴别黄疸Bil、D-Bil、ALP、GGT肝脏间质变化r-球蛋白、透明脂酸病因诊断肝炎标志物、AFP、GGT-II判断程度及预后Bil、ALT、AST、PT肝功能指标—转氨酶ALTAST肝肾心肌肉心肝肌肉肾细胞浆细胞浆、线粒体AST/ALT比值有助于诊断肝损害程度和肝病类型：胆道梗阻常1，肝癌常3胆道梗阻时早期无明显肝细胞损害，也可升高。一部分溶酶体带到毛细胆管，经胆道进入小肠。梗阻解除后，常在1-2月内恢复溶血、剧烈运动、药物、检验条件影响检验结果转氨酶升高与手术风险•Apreviousstudyhasdemonstratedthataserumalanineaminotrans－feraselevelgreaterthanfourtimesthenormallevelwasassociatedwithahospitalmortalityrateof37.5%,comparedwithahospitalmortalityrateof3.9%amongpatientswithserumalanineaminotransferaselevelsbelowtwotimesthenormallevel.21RonnieT.PoonJHepatobiliaryPancreatSurg(2005)12:31–37肝功能指标—血清胆红素•黄疸的有无、深度及动态变化•肝细胞损害程度及预后判断–梗阻性：总胆红素300umol/L，手术风险明显增加术前减黄？–非梗阻性：51μmol/L–手术对血清胆红素的影响:去除病因?or加重肝损害?•提示诊断：–溶血性：很少85umol/L–梗阻性：直接胆红素/总胆红素常50%肝功能指标—血浆白蛋症•均由肝细胞合成，每天产生白蛋白约0.12-0.2g/kg•半衰期：17-21天•非急性肝细胞损害的敏感指标•排除其他因素，低白蛋白血症是慢性肝病的重要证据肝功能指标—凝血酶原时间•12个凝血因子I-XIII（缺VI）。除因子III不在肝脏合成，因子VII和VIII部分不在肝脏合成，其余全部在肝脏合成。因子I、II、V、VII、X中的一个因子或所有因子均不足时都会使PT延长，反映肝脏的合成能力下降。•多数凝血因子半衰期在4-24小时，因此PT随着肝脏合成功能改变而迅速变化，在监测急性肝病的病情和评价预后特别有用。•因子II、VII、IX、X的合成需要VitK参与。梗阻性黄疸和吸收不良：VitK缺乏PT延长，应用VitK可纠正，否则应考虑其他肝病。当凝血酶原活动度低于正常值50%而不能用VK纠正者，手术时有出血危险二、肝胆外科患者围手术期肝损害防治肝胆外科多数会有不同程度的肝功能损害，轻者仅表现为检测指标异常，重者出现黄疸、腹水、甚或肝性脑病等肝功能衰竭表现。术后肝损伤发生率30％术前因素评估不足准备不足术中因素缺血再灌注方法不规范肝切范围大术后因素药物感染全肠外营养肝脏手术导致损伤发生率及相关因素术前阶段•肝功能与储备功能评估不足•伴发疾病认识不充分•术前治疗措施不当策略一精确评估、充分准备评估肝功能和肝储备功能•Child－Pugh分级•葡萄糖耐量试验•吲哚氰绿试验•肝脏体积测定残肝体积残肝体积/全肝体积功能性残肝体积10%20%~10%30%~20%30%可切除二个以上肝段或30％以上的肝组织仅能切除一个肝段或最多15％的肝组织切除一个肝段，风险也较大，TACE治疗也应慎重禁忌TACE或肝切除治疗ICG15分钟滞留率吲哚氰绿试验（ICG）结合腹水、胆红素、ICG评估肝切除范围HiroshiImamura,KeijiSano,etal.Assessmentofhepaticreserveforindicationofhepaticresection:decisiontreeincorporatingindocyaninegreentest.JHepatobiliaryPancreatSurg(2005)12:1622ICG结合Child-Pugh分级评估肝切除范围戴朝六,夏振龙.肝癌肝切除术后肝功不全的防护.中国实用外科杂志,1999,19(6):327-329.DaiCl,HuaiMs,ZhuX,etal.Riskfactorforpostoperativecomplicationafterhepaticresectioninpatientswiththehepatocelularcarcinoma.JJpnSurgAssoc,2001,62(suppl):352伴有肝硬化的病人需要做肝大部分切除术Child-PughA临床评估/肝脏生化检查凝血功能、血小板计数ICGR15＜14%14%-20%＞20%Child-PughB或C肝大部分切除术禁忌症无足够的残肝门静脉栓塞残肝容积不足CT肝容量测定/腹腔镜检查残肝容积足够肝大部分切除术RONNIET.POONANDSHEUNGTATFAN.AssessmentofhepaticreserveforIndicationofhepaticresection：howIdoit.JHepatobiliaryPancreatSurg(2005)12：31-37肝硬化肝大部分切除术前评估（预切除的肝容量-肝癌容量）（全肝容量-肝癌容量）×100%肝实质切除率(PHRR)=无肝硬化者可切除75~80%合并肝硬化者切除不超过50%评估肝切除量处理好可能导致肝损伤合并疾病•糖尿病•活动性乙型肝炎•肝吸虫病合理进行术前辅助治疗•梗阻性黄疸术前减黄•选择性门静脉栓塞手术创伤肝组织量锐减TNF-aIL-6急性期应答氧化应激中性白细胞介导炎症紊乱毛一雷等炎症应激反应与肝切除、肝损伤《基础医学与临床》2005年3月第25卷第3期缺血再灌注损伤急性期反应蛋白氧自由基各种酶损伤线粒体肝脏功能紊乱破坏细胞膜结构肝细胞损伤术中因素手术因素•失血、缺血再灌注损伤•肝切除方法不规范•肝切除范围过大策略二术式合理操作精细•规则性肝叶（段）切除/不规则肝切除•精准肝切除•肝门部胆管癌围肝门部胆管肝段切除与重建•入肝血流阻断/半肝血流阻断/叶段血流阻断•使用特殊切肝器械和设备药物感染全肠外营养抗生素化疗药物胆汁淤积肝细胞损伤围手术期应用药物能降低术后肝损伤的风险提升术前肝功能减轻术中炎症反应及缺血再灌注损伤防治术后肝功能下降策略三合理选用药物治疗保护肝细胞降低胆红素减少炎症因子及氧自由基释放合理选用药物原则预防手术肝损伤的三个策略肝损伤准确评估手术方式合理用药三、肝缺血再灌注损伤•良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营养物质供应并排除代谢产物的基本保证。各种原因造成组织器官血液灌流量减少时发生缺血性损伤，而恢复血液灌流后，细胞功能代谢及结构破坏反而加重，出现缺血-再灌注损伤。•肝缺血损伤与再灌注损伤是密切相连的病理生理过程，一般不把两者明确分开。保护肝脏免受缺血再灌注损伤机制DiethardR.L.Monbaliu,M.D.,Ph.D.,ChristelN.T.Dubuisson.IncreasedSerumPhospholipaseA2ActivityAfterNon-Heart-BeatingDonorLiverTransplantationandAssociationWithIschemia-ReperfusionInjury.JournalofSurgicalResearch151,125–131(2009)抑制炎性因子释放PLA2缺血损伤原因包括：•缺氧引起的损伤：无氧代谢、线粒体受损、细胞内离子平衡发生改变、水解酶引起的细胞损伤•肝内各种细胞对缺血的敏感性根据缺血时温度不同而异。热缺血时、肝实质细胞最易受损，而kupffer细胞、肝窦内内皮细胞依次对缺氧有耐受性。肝实质细胞在热缺血对缺氧非常敏感可能与肝细胞蛋白酶分解蛋白亢进有关。肝缺血再灌注损伤再灌注期损伤原因包括：•kupffer细胞的活化：除释放氧自由基外，还释放多种活性因子，如TNF、IL等，这些炎性因子趋化聚集到中性粒细胞，损伤肝组织。•氧自由基的损伤：再灌注后恢复组织氧供应，使氧自由基在短时间内爆发性增多。再灌注时主要通过黄嘌呤氧化酶、中性粒细胞、线粒体、儿茶酚胺的自身氧化来产生氧自由基。•内皮素（ET）和一氧化氮（NO）肝缺血再灌注损伤防治手段：•预处理：缺血预处理IPC、药物（潘生丁、阿霉素、麦角疏因EGT）、热休克、臭氧氧化、缺氧预处理。缺血预处理的保护机制可能是通过诱导一氧化氮合酶（NOS）生成而使保护性因子NO水平增加并触发各种保护反应、抑制ET水平升高及其活性、下调TNF-α的表达、抑制各种细胞蛋白水解酶活性，最终减轻肝缺血再灌注损伤程度。肝缺血再灌注损伤防治手段：•保存液：如UW液•减轻肝脏缺血再灌注损伤的药物：GSH，SOD，钙通道阻滞剂（维拉帕米），抑制PMN聚集、黏附、释放及细胞因子的参与，中草药（甘草酸、丹参、绿茶提取物GTE……）•联合措施预防、治疗肝缺血再灌注损伤围肝脏手术期肝损害的机制原因损伤机制与表现缺血再灌注炎症因子激活，炎症信号扩增、炎症扩大，造成肝脏损伤氧自由基爆发导致白蛋白、脂质和核酸氧化失活，造成肝脏功能结构损伤切除创伤过度炎症导致细胞因子级联反应，把正常组织与致病原一并清除引起更大损伤肝脏细胞凋亡与坏死加快应激损伤导致肝细胞分泌异常，胆管病变手术用药（麻醉药、抗生素）诱发炎症物质产生，损伤肝细胞，造成药物性肝炎产生过量氧自由基，脂质过氧化，导致肝细胞损害非特异性炎症反应及几个抗炎保肝药物的作用靶点ROS启动Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂质神经酰胺NF-kBTNFα/Fas正反馈SOD甘美多烯磷脂酰胆碱谷胱甘肽NADPHII氧化酶ONOO-Effectofmagnesiumisoglycyrrhizinateonhepaticischemicreperfusioninjury异甘草酸镁对肝脏缺血再灌注损伤治疗研究上海市第二军医大学东方肝胆医院胡和平教授09年研究研究目的与方法实验动动物SD大鼠实验分组假手术组(sham组)对照组(IRI组)异甘草酸镁组(MgIG）组方法建立全肝缺血再灌注模型实验目的研究异甘草酸镁对大鼠肝脏缺血再灌注损伤的影响及其相关机制评价指标肝功能改变PLA2基因表达β-catenin,HGF基因表达结果异甘草酸镁对缺血性再灌注损伤后肝功能影响组别OhALT/AST24hALT/AST3dALT/AST7dALT/AST14dALT/AST假手术组（sham组）39.4±4.0186.7±13.044.1±4.5175.7±12.736.8±3.7172.4±12.530.6±3.5148.0±15.036.9±3.7161.1±10.5缺血再灌注组（IRI组）49.2±4.5141.03±11.51202.3±1301960.6±210.364.5±7.0279.9±18.547.7±4.8254.6±16.445.7±4.7257.8±16.8异