第22章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药

3/20/2020药理学第二十二章调血脂药与抗动脉粥样硬化药Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs1.高脂蛋白血症与动脉粥样硬化①血脂种类②调血脂药与抗动脉粥样硬化药2.调血脂药（1）主要降低TC和LDL的药物他汀类：洛伐他汀胆汁酸结合树脂：考来烯胺酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药：甲亚油酰胺内容提要（2）主要降低TG及VLDL的药物①贝特类②烟酸（3）降低LP（a）的药物3.抗氧化剂4.多烯脂肪酸5.黏多糖和多糖类内容提要教学基本要求掌握：他汀类和贝特类药物的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。熟悉：胆汁酸结合树脂、抗氧化剂和多烯脂肪酸的调血脂作用。了解：血脂与动脉粥样硬化的关系及黏多糖和多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用。3/20/2020药理学概述动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心脑血管病的主要病理基础。AS主要发生在大及中动脉，特别是冠状A、脑A和主A。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。动脉弹性减弱易于破裂而造成出血,可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代谢异常具有重要意义。3/20/2020药理学㈠AS危险因素•传统危险因素–血脂代谢障碍–高血压–糖尿病–肥胖•非传统的危险因素–高同型半胱氨酸血症–雌激素减少–慢性感染–内分泌平衡失调3/20/2020药理学（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能1.胆固醇（Ch）：占大约体重的2%，主要在肝脏和肠粘膜合成，有近30步酶促反应，其中HMG-CoA（3羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶为合成的限速酶。胆固醇的生理功能：转变为胆汁酸，转变为7-脱氢胆固醇，继而可转变为维生素D3；转变为类固醇激素，构成细胞膜并维持其生理功能。3/20/2020药理学（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能2.甘油三酯（TG)：内源性TG可由肝脏和肠粘膜合成，其主要生理作用是在线粒体里被氧化分解，供给机体能量。TG还是机体储存能量的方式，有助于脂溶性维生素A、D、E、K的吸收利用，TG还可以保持机体体温，对重要器官起支持和固定作用。3/20/2020药理学（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能3.磷脂（PHL）：为人体所有细胞膜和血液的重要组成物质，对保证生物膜良好的流动性和特殊通透性，维持神经组织正常兴奋性，乳化脂肪,促进脂肪吸收发挥重要作用。还是血浆脂蛋白的重要成分，对胆固醇和甘油三酯在血液中运输是必不可少的物质。4.脂肪酸(FA)：可由体内合成和从食物中供给。按其是否含有双键结构分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，因双键数目的不同还可分为单不饱和和多不饱和脂肪酸（多烯脂肪酸）。3/20/2020药理学甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸(freefattyacid,FAA)特点：不溶于水(二)血脂和脂蛋白成份及其生理功能载脂蛋白（apolipoprotein,Apo)+（溶于血浆，并能运输和代谢）胆固醇酯（CE）游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低脂蛋白3/20/2020药理学血浆主要脂蛋白特征类型电泳比重主要载脂蛋白CM原点＜1.006B-48,E,A-IVLDL前-β＜1.006B-100,E,CIDLβ1.006~1.02B-100,CLDLβ1.02~1.063B-100HDLα1063~1.21A-Ⅰ,A-ⅡC,E3/20/2020药理学脂蛋白的运输功能及其异同点分类生成部位运输功能CM（乳糜微粒）肠壁脂质/肠内→外周组织、肝脏组织VLDL（极低密度脂蛋白）肝脏内源性脂质/肝脏→肝外组织LDL肝脏内源性脂质/肝脏→肝外组织HDL肝脏、肠壁胆固醇/外周组织→肝脏组织（胆固醇逆转运）3/20/2020药理学（三）脂蛋白代谢⑴脂蛋白的正常代谢⑵脂蛋白的代谢异常与心脑血管疾病高脂蛋白血症↓AS↓心血管疾病(冠心病)3/20/2020药理学3/20/2020药理学（2）脂蛋白代谢异常和心血管疾病高脂血症血浆胆固醇水平增高，是冠心病发病的重要原因:正常人血总胆固醇＜200mg/dl(5.2mmol/L)临界高胆固醇血症200~219mg/dl(5.2~5.69mmol/L)高胆固醇水平＞220mg/dl(5.72mmol/L)低HDL水平:HDL－C若＜35mg/dl(0.91mmol/L)HDL－C应＞40mg/dl(1.04mmol/L)3/20/2020药理学（2）脂蛋白代谢异常和心血管疾病正常人血LDL-C＜120mg/dl(3.12mmol/L)临界LDL-C121~139mg/dl(3.15~3.61mmol/L)增高LDL-C＞140mg/dl(3.64mmol/L)正常人血TG＜150mg/dl(1.70mmol/L）血TG增高＞150mg/dl(1.70mmol/L)3/20/2020药理学分型血脂蛋白变化血脂变化TGTCⅠCM↑↑↑↑↑ⅡaLDL↑↑↑ⅡbVLDL及LDL↑↑↑↑↑ⅢIDL↑↑↑↑↑ⅣVLDL↑↑↑ⅤCM及VLDL↑↑↑↑↑高脂蛋白血症的分型一、降低TC和LDL的药物（一）他汀类羟甲基戊二酸甲酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylCoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他汀（atorvastatin）第一节调血脂药【体内过程】他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。第一节调血脂药第一节调血脂药【药理作用】1．调血脂作用及作用机制他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。第一节调血脂药2．非调血脂作用*改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性*抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡*减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小*降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应*抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能*抑制血小板聚集和提高纤溶活性等第一节调血脂药【临床应用】*主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。*亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。第一节调血脂药【不良反应及注意事项】大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应；偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停药后即恢复正常；偶有横纹肌溶解症。孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原有肝病史者慎用。第一节调血脂药【药物相互作用】与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC及LDL-C的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。第一节调血脂药（二）胆汁酸结合树脂此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。常用考来烯胺和考来替泊。【药理作用】能降低TC和LDL-C，HDL几无改变对TG和VLDL的影响较小。【临床应用】适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子高脂蛋白血症，对纯合子家族性高胆固醇血症无效。第一节调血脂药（二）胆汁酸结合树脂【不良反应】应用剂量较大时，考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。【药物相互作用】在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。第一节调血脂药（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药甲亚油酰胺（melinamide）抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（acyl-coenzymeAcholesterolacyltransferase,ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于Ⅱ型高脂蛋白血症。第一节调血脂药二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类(fibrates，苯氧芳酸衍生物）目前常用的贝特类：吉非贝齐（gemfibrazil）苯扎贝特（benzafibrate）非诺贝特（fenofibrate）等。第一节调血脂药贝特类(fibrates）【体内过程】口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。第一节调血脂药【药理作用及机制】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。第一节调血脂药【贝特类调血脂作用机制】*抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL*增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢*增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运*促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-α,PPAR-α），调节LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表达，降低apoCⅢ转录、增加LPL和apoAI的生成。第一节调血脂药【临床应用】用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效，亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。第一节调血脂药【不良反应】主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。第一节调血脂药烟酸（nicotinicacid）【体内过程】口服吸收迅速而完全，生物利用度95%，tpeak30～60分。血浆蛋白结合率低,迅速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经肾排出，t1/220～45分。第一节调血脂药烟酸（nicotinicacid）【药理作用】降低血浆TG和VLDL，降低LP（a）【作用机制】烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA,肝合成TG的原料不足，减少VLDL的合成和释放,使LDL来源减少。烟酸还抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用。第一节调血脂药烟酸（nicotinicacid）【临床应用】广谱调血脂药，对Ⅱb和Ⅳ型最好。适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症。【不良反应及注意事项】皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。第一节调血脂药阿昔莫司（acipimox）作用类似烟酸，可使血浆TG明显降低，HDL2升高除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血症外，也适用高LP（a）血症及2型糖尿病伴有高脂血症患者。第一节调血脂药三、降低LP（a）的药物降低血浆LP（a）水平，可防治动脉粥样硬化。烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆LP（a）。第二节抗氧化剂普罗布考（丙丁酚，probucol）【体内过程】口服吸收不规则，饭后服可增