MHC

第二章MHC分子与移植第一节MHC分子一、概述主要组织相容性抗原系统（majorhistocompatibilitysystem,MHC），是指在哺乳动物体内受遗传控制的，代表个体特异性的主要组织抗原系统。其编码基因是由紧密连锁的一组基因群组成，每个基因都有40多个等位基因。MHC编码的产物表达在多种细胞表面，称为MHC分子或MHC抗原。MHC分子有两种类型：MHC-I类和MHC-II类。起初，人们认为MHC分子在T细胞对异体移植的组织进行排斥反应中起作用，即当机体从其他个体接受移植物后，如果受体的MHC与供体不同，就会对移植物产生强烈的排斥反应；后来证明，MHC除参与器官移植排斥外，还参与免疫应答和免疫识别的调控。小鼠MHC命名为H-2（histocompatibilityantigen-2），位于第17对染色体。人类的MHC命名为HLA（HumanLeukocyteAntigen），位于第6对染色体短臂。多态性（Polymorphism）：同一种属不同个体间在基因或蛋白水平上的变异。二、MHC的抗原结构1、MHC-I类分子链和2微球蛋白异源二聚体，均属于Ig超家族的成员。链膜外区含有1、2、3功能区（图2-1，2-2）。多肽结合区由1和2功能区共同组成，3与2微球蛋白非共价结合，并含有CD8结合区（图2-3）。。2微球蛋白无多肽性，人基因定位于15对染色体，小鼠基因定位对染色体。PPeeppttiiddee--bbiinnddiinnggcclleefftt1-domain2-domain2-microglubuin3domainFig2-1StructureofaclassIMHCmolecules.SchematicdiagramillustratesthedifferentregionsofMHCmolecules.ClassImoleculesarecomposedofachainnoncovalentlyattachedtothe2-micorglobulin.Fig2-2TThhee1and2domainsasviewedfromtopSchematicdiagramShowingthepeptide-bindingcleftconsistingofabaseofantiparallelstrandsandsidesofhelices.ThiscleftinClassImoleculescanaccommodatepeptidescontaining8-10residues.HLA-IAPCFig2-3The3segmentofthechainfoldsintoanIgdomainthatservesasthebindingsiteforCD8.2、MHC-II类分子：异源二聚体，链膜外区含有1和2功能区；链膜外区含有1和2功能区。多肽结合区由1和1相互共同组成。2和2经非共价键结合，含有CD4结合区（图2-4，（图2-5）。3212mpeptideCD8TCRCOOHCOOH121NH2NH2COOHCOOH121NH2NH2Fig2-4StructureofaclassIIMHCmolecules.SchematicdiagramillustratesthedifferentregionsofMHCmolecules.ClassiImoleculesarecomposedofachainnoncovalentlyattachedtothechain.Thepeptide-bidingregion1+1.Fig.2-52segmentbindstheCD4moleculesexpressedonhelperTcells三、MHC的基因结构1、人类HLA基因复合体编码HLA抗原的基因由多基因座组成，称为HLA基因复合体，位于第6对染色体短臂（6p21.3），共3400kb，其中I类基因区域约800kb，II类约2000kb，III类1100kb（图2-6）。通过大规模基因测序，目前已发现在此区域约有224个基因，其中至少128个基因表达，多数基因尚不知功能。CD4TCRAntigenicpeptideHLA-IIAPC11TcellFig2-6GenomicmapofMHCgenesofhuman（1）HLAI类基因：包括HLA-A、B、C、E、F、G、H、J、X等基因座。除HLA-A、B、C基因和一部分HLA-E、F、G的功能已知外，对其它I类基因功能了解不多。I类基因编码I类抗原的重链或链，有7个内含子和8个外显子。（2）HLAII类基因：主要位于HLA-D区，包括HLA-DP、HAL-DQ、HLA-DR3个经典II类基因亚区和HLA-DM、HLA-DNA（A代表编码II类抗原的链）、HLA-DOB（B代表编码II类抗原的链）等新亚区。近年来发现了一些位于II类基因区域内的新基因座，其中部分基因编码产物及其功能已确定，例如，与细胞内肽链转运相关的基因即TP1和TAP2；参与内源性抗原处理和提呈的蛋白酶体相关基因LMP2和LMP7。（3）HLAIII类基因：HLAIII类基因编码补体成分C4、C2、Bf等，另外还有21羟化酶基因（CYP21A，B）、肿瘤坏死因子（TNF、）基因和热休克蛋白70（heatshockprotein70,HSP70）基因及BAT1~9等转录基因。2、MHC基因的生物学功能I类分子的链（重链）基因由8个外显子编码组成。第1个外显子编码前导肽，第2、3、4外显子分别表达1、2和3区域，第5~8个外显子编码穿膜区、胞浆区的氨基酸部分。I类分子的2微球蛋白由位于第15号染色体上的另一个基因编码。编码II类分子和链的基因各有5个外显子。链第1个外显子编码前导肽，第2、3个外显子分别编码1和2区域，第4、5个外显子编码连接肽、穿膜区和胞浆区氨基酸部分。链第1至第5个外显子分别编码前导肽、1、2、穿膜区和胞浆区的氨基酸部分。四、MHC的细胞分布：I类抗原分布于大部分组织细胞II类抗原分布于B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、活化的T细胞五、MHC的功能1、抗原递呈抗原特异性T淋巴细胞对蛋白抗原的反应需要抗原递呈细胞(antigen-presentingcells，APCs)将抗原捕获后处理并呈递给T细胞。将蛋白抗原处理为抗原肽并递呈给T细胞的过程称为抗原递呈（图2-7）。RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassIchromosome6ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGHFig2-7Antigen-presentingcellsarerequiredforTcellactivationPurifiedCD4+Tcellsdonotrespondtoaproteinantigenbyitselfbutdorespondtotheantigeninthepresenceofoanantigen-presentingcell(APC).ThefunctionoftheAPCsistopresentapeptidederivedfromtheantigentotheTcell.2、抗原递呈细胞抗原提呈细胞（antigen-presentingcell，APC）是指能表达被特异淋巴细胞识别的抗原肽：MHC分子复合物的任何细胞（图2-8，图2-9）。（1）专职抗原提呈细胞：能表达MHC-II类分子的巨噬细胞、树突状细胞、B细胞。（2）兼职抗原提呈细胞：内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞等Fig2-8Functionsofdifferentantigen-presentingcellsThethreemajortypesofantigen-presentingcellsforCD4+Tcellsfunctiontodisplayantigensatdifferentstagesandindifferenttypesofimmuneresponses.NotthateffectorTcellsactivatemacrophageandBlymphocytesbyproductionofcytokinesandbyexpressingsurfacemolecules.Fig2-9Roleofdendriticcellsinantigencaptureandpresentation.Immaturedendriticcellsintheskin(Langerhanscells)captureantigensthatenterthroughtheepidermisandtransporttheantigenstoregionallymphnodes.Duringthismigration,thedendriticcellsmatureandbecomeefficientantigen-presentingcells.2、T细胞的MHC限制性3、免疫调节4、免疫应答的遗传控制5、T细胞分化6、移植排斥六、MHC-多肽复合体的合成与装配1、MHCI类分子（1）蛋白酶体对内源性抗原的水解。（2）通过TAP复合物转运至内质网。（3）与MHCI类分子装配成复合物。（4）转运至高尔基体。（5）转运至细胞膜（图2-10）。Fig2-10TheclassIMHCpathwayofantigenpresentation.Thenumberedstagesintheprocessingofcytosolicproteinscorrespondtothestagesdescribedinthetext.ER,endoplasmicreticulum;TAP,transporterassociatedwithantigenprocessing.2、MHCII类分子（1）外源性抗原被内吞，在内质体（Endosome），被溶酶体变性、水解成多肽。（2）MHCII类分子合成后与Ii分子形成三聚体，在内质体，溶酶体内被蛋白酶水解形成MHCII和CLIP复合物。（3）HLA-DM催化CLIP从MHC解离，促进MHCII类分子与抗原肽形成复合物（图2-11）。Fig.2-11TheclassIIMHCpathwayofantigenpresentationThenumberedstagsinprocessingofexctracellularantigenscorrespondtothestagesdescribedinthetext.APC,antigen-presentingcell;CLIP,classII-associatedinvariantchainpeptide,ER,endoplasmicreticulum;Li,invariantchain.表2-1MHCII类和I类分子的比较MHCI类分子MHCII类分子组成重链，2m链、链组装部位内质网内质网TAP结构需要不需要“空”MHC分子存在存在多肽来源内源（胞浆、核蛋白）外源，内质体、溶酶体（吞噬、胞饮、膜内化）蛋白水解酶LPM2，LPM7溶酶体酶系统抗原加工场所胞浆，内质网内质体、溶酶体结合多肽地点内质网内质体、溶酶体呈递多肽长度8~11氨基酸（一般9个）12~18氨基酸（一般15个）转运途径内质网高尔基复合体内质网高尔基复合体细胞表面内质体、溶酶体细胞表面七、MHC相关疾病（MHCassociationwithdiseases）目前发现一些疾病在某些MHC单倍型的个体发生频率很高（Table2-2，2-3，图2-12）。.没有确切的原因解释这种相关性，一些假说认为MHC和病原体抗原的相似性，以及II类基因对抗原性的过低或过高反应的