帕金森病进展

帕金森病进展帕金森病的历史1817年，英国医师JamesParkinson1892年Charcot首次提出帕金森病（Pakinson‘sdisease，PD）1912年发现Lewy小体1919年Tretiakoff发现黑质细胞丢失1929年Economa报告脑炎后PD1949年Mjones提出PD与遗传有关1960年Hornykiewiz发现PD病人脑内AD缺乏1962年Barbeau发现左旋多巴可改善PD症状1983年Langston发现MPTP可引起PD综合征1997年发现α-Synuclein基因突变1998年发现Parkin基因突变可致早发性常染色体隐性遗传家族性PDPD流行病学PD发病率（单位：/10万人）020406080100120140160180200中国美国欧洲吸烟者PD发病率低1.尼古丁是吡啶衍生物，可竞争性抑制MPTP吸收，香烟中的4-苯吡啶可保护动物免受MPTP损害2.吸烟者血小板MAO-B活性较不吸烟者低25%3.吸烟能诱导体内某些解毒酶活性PD的病因与发病机制病因病因不明，目前认为环境毒素（MPTP）作用于有遗传基因缺陷的易感个体而发病。老龄化也是重要原因发病机制(DA神经元缺失):氧化应激学说线粒体功能障碍学说细胞调亡学说遗传易感个体PD与氧化应激反应MPTP是一种脂溶性化工原料，改变镇痛药生产条件而产生，进入胶质细胞经MAO-B氧化为毒性MPP+，由DA载体进入DA神经元，抑制线粒体复合体I活性，导致氧化应激反应，产生大量氧化产物损伤DA神经元DA内源性毒性作用：DA自动氧化产生自由基等毒性物质DA代谢DA合成DA代谢PD神经病理光镜：黑质背侧致密部黑色素神经元减少。Lewy小体：HE染色在黑质、兰斑、迷走神经背核、无名质中的溃变细胞和部分存活的神经元内发现嗜酸性包涵体Lewy小体。PD是恒定出现Lewy小体的唯一疾病PD临床表现多于50岁后发病，男多于女，起病慢，进展缓慢主要的临床表现：1.震颤2.肌强直3.运动障碍4.植物神经症状5.其它PD的诊断诊断标准，具有下列特征三项以上：1.起病：一个或多个肢体运动缓慢；2.明显单侧分布形式；3.铅管样或齿轮状肌强直；4.治疗2个月内对L-多巴反应良好排除PD综合征影像学检查左旋多巴试验、阿朴吗啡试验PD的鉴别诊断1.良性震颤2.多发性脑梗塞3.Alzheimer病伴锥体外系症状4.多系统萎缩5.进行性核上性麻痹6.弥漫性Lewy体病7.皮质纹状体变性8.其它：药物性、肿瘤性、血管性、炎症性等PD的影像学改变CT：无特征性高磁场MRI：T2相壳核后外侧出现低信号区，由铁含量增加所致PET：1.DA受体功能显像2.DA突触前功能显像3.PD无葡萄糖代谢率变化，而PD综合征明显下降SPECT进行性核上性麻痹（PSP）是中老年人少见的中枢性变性疾病。平均年龄55岁，本病易误诊为PD。主要病理改变在锥体外系、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ颅神经核，表现神经细胞变性减少，神经元纤维缠结，神经元空泡变性，胶质细胞增生。临床特征：1.进行性核上性眼肌麻痹2.全身轴性肌张力增高3.后期球麻痹进行性核上性麻痹（PSP）多系统萎缩1.原发性直立性低血压2.橄榄桥脑小脑变性3.纹状体黑质变性多系统萎缩临床表现：1.植物神经症状2.小脑性共济失调3.PD症状群4.锥体束征、球麻痹5.精神障碍6.CT、MR脑萎缩、小脑中脚、脑桥基底部变性，脱髓鞘见长T1、T2信号血管性PD综合征特点：1.病人多有高血压、糖尿病或反复甲亢史2.起病可急可缓、可隐匿3.体征：少有震颤，常见锥体束征及假性球麻痹，可有铅管样强直、非对称强直、步态慌张、痴呆4.MR：分水岭区、基底区、额叶缺血性损害5.左旋多巴疗效不佳6.排除其它PD综合征及可能与PD并存帕金森病的药物治疗帕金森病(P0)是一病因迄今不明的神经系统变性疾病，其黑质多巴胺(DA)神经元变性减少，纹状体DA不足，导致DA与Ach失衡引起的疾病，现对其药物治疗作一复习。PD药物疗原则1.合理用药有利延缓病程，减少副作用，改善症状2.轻型及年轻患者以功能锻炼为主，选用执胆硷药、受体激动剂、；单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺之一，推迟使用L-多巴。3.失代偿期工作/生活已受影响，使用多巴制剂，或与以上药物合用，以最小剂量获得最佳疗效。L-多巴L-多巴60年代用子临床，至今仍是最有效药物，L-多巴进入脑内脱羧成DA，补充黑质纹状体系统DA不足，达到治疗目的。为避免大量L·多巴外围脱羧引起DA外围翻作用，临床多用复方制剂，其中加入脱羧酶抑制剂。脱羧酶抑制剂不能通过血脑屏障，仅在外周发挥作用。1.美多巴(Madopar)，L-多巴+卡丝肼多巴，用量，125mg/日，每周增125mg，最大量250mg/次，4次/日。2.息宁(Sinemet)，L-多巴+卡比多巴，剂型10／100，25／100，25／250(L-多巴/卡比多巴)自10／100半片，2次/日，每3天增加10／100，1片，最大量不过25／250(L-多巴／卡比多巴)，4片/日。L-多巴治疗中的问题1.久用L-多巴2~5年疗效降低原因：病情进展药物代谢产物，如单胺类物质自由基的毒性作用2.副作用：消化道症状运动功能波动：剂末现象、晨僵，“开-关现象，剂量高峰多动症精神症状，如失眠、幻觉、妄想3.配伍禁忌氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌张力；苯妥英钠、VitB6降低L-多巴疗效；胍乙啶、甲基多巴致低血压；泮可罗宁，单胺氧化酶A型致高血压；吩噻嗪类致锥体外系副作用；拟交感神经药，如肾上腺素、麻黄素、异丙基肾上腺素，增加L-多巴周副作用；与罂粟硷有对抗作用4.用药禁忌症：严重心衰精神病青光眼溃疡病体位性低血压癫痫心律失常妊娠控制不良糖病等。多巴胺受体分类：1.已确定有五种DA受体，D1~5，每种受体又可分为数种形式2.按是否与腺苷环化酶相关又分为：D1受体族：D1，D5与该酶相关D2受体族：D2，D3，D4与与该酶无关受体分布及功能：D1：分布广，较其他受体表达水平高，主要分布在纹状体、伏隔核、嗅结节，边缘系统、下丘脑、丘脑也有表达，动物实验发现破坏D1受体基因出现运动功能亢进D5：表达水平较D1低，限于海马、内侧乳头体核、丘脑周围的束状核。功能不详D2：分布同D1，但不在同一神经元表达，也有研究认为存在于同一神经元。破坏动物D2受体基因，出现运动不能，运动迟缓，运动减少，很像PD症状。D3：主要在边缘系统。可能与控制DA释放、高级神经活、控制抑郁症有关D4：分布于额叶、杏仁核、海马、中脑。与其他4种受体相比表达最弱。功能不详。PD多巴胺受体的变化报道不一动物实验；黑质纹状体DA减少导致DA靶细胞超敏。少数尸检发现未经L—多巴治疗者D1，D2受体数量显著增加。PET、SPECT发现偏侧PD病人其对侧纹状体D2受体位点增加，经DA受体激动剂治疗后位点降至正常水平，提示有下调作用。继续治疗不再进一步下降。PD病人DA神经元减少，但D2受体位点不减少。症状性PD(多系统萎缩、进行性棱上性麻痹、纹状体黑质变性)早期即有DA受体减少，故对L-多巴，受体激动剂疗效差。DA受体激动剂分类一：麦角类1.澳隐亭(Bromocriptine)，人工合成麦角生物碱溴代衍生物，结构类似DA，口服达峰时间1.5~3h，半衰期5~8h。主要作用干D2受体，对D1受体小剂量有拮抗，大剂量有激动作用。自每日1/4片(2.4mg/片)开始，缓慢增加，维持量10~40mg／日，最低有效剂量8mg/日。2.协良行(Pergolide，培高利特甲磺酸盐，碱丙麦角林)，半合成麦角衍生物。口服吸收快，达峰时间1~2h，半衰期：27h，激动D1、D2受体，药效为澳隐亭10倍，自0.025mg/日(0.05mg/片)开始，每5天增加半片，维持量0.25-0.5mg/日。3.麦角乙脲(Lisuride)，主要激动D2受体，括抗D1受体,溶入水，为注射剂，供皮下或静脉注射，2．5mg／日，用于严重“开-关”现象。4.Cabergoline，D2受体长效激动剂，半衰期24~62h，每日2~6mg，降低肌张力。二、非麦角类1.泰舒达(Trastal，吡贝地尔)，为缓释剂，作用于D2，D3受体，吸收快，尤对震颤有效，改善抑郁症状(对D3受体作用)，自50mg/日，每周增加50mg/片，至150~200mg/日。2.Ropinirole，作用于D2受体，副作用少，4-10mg／日。3.Pramiperxole，作用子D5受体，半衰期10h，改善抑郁症状，3~5mg／日。4.阿朴吗啡：作用于D1，D2受体，作用快，维持时间短，用于治疗“开-关”现象，及PD危象，2~10mg/日，静脉或皮下注射，舌下或鼻腔滴药。DA受体激动剂的应用一、适应症1.早期轻症者单用2.后期与L-多巴联合应用二、优点1.在体内不经转化，可绕过发生退行性变的DA神经元，直接作用于受体。2.肠道吸收快，易通过BBB。3.作用于特异受体，半衰期长，有多种给药途径供选用。4.与L—多巴合用可减少L—多巴用量，减少其副作用。5.推迟L—多巴用药6.有神经保护作用：清除羟自由基、NO三、缺点1.疗效较L-多巴差；2.副作用：精神症状消化道症状神经症状直立性低血压红斑狼疮副作用的产生主要与激动中枢及外周DA受体有关抗胆硷能药物1.纠正DA与Ach失衡，早期用药，易致便秘、尿潴留、青光眼、精神症状，有此情况及高龄者慎用。2.药物：安坦，2mg/次，3次/日；开马君，5mg/次，3次/日；苯甲托晶1~2mg/次，3次/日。增加DA释放药物金刚烷胺，增力口突触前合成与释放DA，用于轻型病人，见效快但衰退也快，单用或与抗胆硷药或L-多巴合用。100mg/次，2~3次/日。停药后有反跳或戒断现象。副作用：头晕、失眠、抑郁、踝部水肿、下肢网状青斑抑制DA降解药物单胺氧化酶B抑制剂(MAOI-B)左旋丙炔苯丙胺(L-dernyl，Selegiline，咪多吡)。1.阻断外源性神经毒素，甲基一苯基一四氢咪啶(MPTP)氧化成甲基一苯基广毗啶(MPP+)；2.(2)抑制DA降解成HVA；使DA积蓄；3.(3)阻止DA氧化，抑制氧自由基生成；4.(4)轻微抗抑郁作用。剂量：初时2，5mg／日，渐增至5mg／次，2次／日。用子早期患者，副作用尚有争论。儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂(catechol-O-methyltransferase，OMTI)：能阻止DA降解为HVA，延长L-多巴有效时间，增加其生物利用度2倍，减少其用量，但不能改变L-多巴最大疗效。1.(1)Tolcapone(Taomer，答是美，托卡朋)，100~200mg/次，3次/日2.(2)Entacapore(安托卡朋)用于L—多巴疗效衰退者。增加纹状体对氟多巴的吸收，不能与单胺氧化酶抑制剂合用。200mg/次，3次/日。抑制DA降解药物阻止DA重吸收药包括Fricyclics,Bupropion,Mazindol,Benztropine,疗效一般较少用兴奋性氨基酸拮抗剂兴奋性氨基酸损害黑质，其拮抗剂可能阻止MPP+发挥作用。药物：N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂，美金刚胺(Memantine).其他治疗1.神经营养因子：包括酸性与碴性纤维母细胞生长因子、脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子、上皮生长因子、实验中能加强DA神经元存活，未用于临床。现已使用的有GM-I2.氯氮平，改善“开-关”现象，静止震颤，精神症状。25~100mg/日3.自由基清除剂4.Na+通道阻滞剂，慢心律，改善强直5.基因治疗，将正常基因导入脑内，经转录，使L-酪氨酸转变成DA。基因治疗1.酪氨酸羟化酶基因转染成肌细胞移植给PD动物，行为改善．2.DA神经元营营养因子为基因载体植入PD动物有DA表达.手术治疗1.丘脑切断术：苍白球切断术2.深部脑刺激：高频刺激丘脑底核，苍白球内侧，60%震颤改善。3.胎脑移植．COMTAADC外COMTI