出血性疾病的分类、临床表现和实验室诊断

第一一九章出血性疾病的分类、临床表现和实验室诊断异常出血在医院各个临床科室均可能遇到。患者可能因存在出血倾向、家族中有出血性疾病患者、体检或手术前常规检查发现实验室化验结果异常、手术后或创伤后异常出血、需要对患者的止血状态作出评价或诊断。出血性疾病的诊断是一个有步骤的检查诊断过程。详尽仔细的询问病史包括家族史是诊断分析的第一步。随后的物理检查将提供许多有用的临床资料。然后确定合适的筛选试验。最后选择合适的诊断试验使疾病得到诊断。本章将循上述诊断步骤讨论出血性疾病的分类、临床表现和实验室检查。关键词出血性疾病血小板凝血障碍纤溶筛选试验诊断试验第一节出血性疾病的分类人体正常止血机制包括血管、血小板、凝血系统和抗凝血系统以及纤溶系统的参与和协调。止血机制的异常引起出血性疾病，也导致血栓性疾病。这是止血机制两个相反方向异常产生的所谓“低凝”和“高凝”状态的不同临床疾病。一些疾病或病理生理过程如弥漫性血管内凝血（DIC），骨髓增殖性疾病等既可以出现出血症状也可以同时发生血栓形成。出血性疾病种类很多，根据参与止血机制的系统可分为血管因素的异常、血小板因素的异常、凝血系统的异常以及纤溶系统的异常。依据功能异常和引起这种异常的发病机制分类最为理想。血小板质和量的异常，以及先天性凝血因子异常常可根据这个原则分类。但非血小板性紫癜这组疾病的发病机制了解有限，因其临床表现的相似性和基本是小血管的异常有时被称作血管性紫癜。血管性血友病是血管内皮细胞和骨髓巨核细胞合成的vW因子异常所致、是与凝血因子缺乏不同的疾病，但仍分在凝血系统异常疾病中。因子Ⅻ缺乏、血管舒缓素原缺乏和高分子量激肽原缺乏没有明显的出血倾向，但因凝血试验异常也归入凝血系统异常疾病类。抗凝血系统的缺陷如：抗凝血酶Ⅲ、蛋白Ｃ、蛋白Ｓ、肝素辅因子Ⅱ，纤溶酶原激活剂(PA)，纤溶酶原等的缺失，以及活化蛋白Ｃ抵抗均易引起血栓形成，将在有关章节叙述。一、血管因素引起的出血性疾病(一)、透壁性压力梯度增加引起的紫癜急性：瓦尔索尔氏、咳嗽、呕吐、分娩、举重、吸入性紫癜。慢性：静脉郁滞、高空。(二)、微循环和支持组织机械完整性降低１、老年性紫癜２、单纯性紫癜（女性挫伤后青紫综合征）３、糖皮质激素过量：柯兴综合征、局部皮质激素４、维生素Ｃ缺乏５、结缔组织异常：爱一唐（Ehlers-Danlos)综合征、弹性假黄瘤６、淀粉样变化浸润血管７、Melas综合征（线粒体脑病、乳酸中毒和中风）(三)、血管损伤性紫癜１、物理性：损伤、难产、人为紫癜、昏迷大疱(Comabullae)２、紫外线辐射：阳光灼伤性紫癜、日光性紫癜３、感染性：细菌、霉菌、病毒、立克次体、寄生虫４、栓塞性：感染性微生物、动脉粥样栓子（胆固醇晶体栓子）、脂肪栓子、肿瘤栓子、钙化防卫（皮肤血管钙化）５、变态反应及/或炎症：血清病、过敏性紫癜、自身红细胞过敏、ＤＮＡ过敏、暴发性紫癜、药物性紫癜、色素紫癜性皮疹、接触性皮炎、坏疽性脓皮病，内脏炎症性疾病、婴儿急性出血性水肿、胶原脉管病、系统性脉管炎、超敏性脉管炎（包括药物性脉管炎）、感染性脉管炎、围新生物脉管炎６、血栓形成ＤＩＣ，香豆素性皮肤坏死、肝素引起皮肤坏死、蛋白Ｃ或Ｓ缺乏、暴发性紫癜、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、抗磷脂抗体综合征７、中毒：化学物质、节肢动物咬伤(四)、异常蛋白质血症引起的紫癜１、冷球蛋白血症２、巨球蛋白血症３、冷纤维蛋白原血症４、λ－轻链血管病(五)、毛细血管扩张的疾病１、遗传性出血性毛细血管扩张症２、“瘀点状”樱桃红血管瘤３、CREST综合征（钙化性筋膜炎、雷诺现象、指趾硬皮病、毛细血管扩张。为硬皮病的一种亚型）４、慢性光化性毛细血管扩张症５、慢性肝病６、艾滋病引起毛细血管扩张７、妊娠相关的毛细血管扩张８、运动失调性毛细血管扩张(六)、其他：新生物、精神性紫癜、家族性地中海热、卡波西肉瘤、髓外造血、匐行血管瘤、原发性皮肤病。二、血小板因素引起的出血性疾病(一)、血小板量的异常１、血小板减少⑴、血小板生成减少引起的血小板减少①遗传性：常染色体隐性遗传，如Fanconi贫血，先天性伴畸形无巨核细胞血小板减少症；常染色体显性遗传，如May-Hegglin异常，Alport综合征变异型；性联遗传：Wiskott-Aldrich综合征；其他单独报道的遗传性血小板减少症，如Murphy-Soki-Gardner综合征。②获得性：再生障碍性贫血；骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化、结核等）；骨髓抑制药物；辐射；巨核细胞再生障碍；病毒感染（麻疹、流行性腮腺炎等）；影响血小板生成的药物（包括酒精）；营养缺乏（维生素Ｂ12、叶酸、缺铁？）。⑵、主要因非免疫性血小板破坏增强引起的血小板减少；①血栓性血小板减少性紫癜-溶血性尿毒症综合征，②妊娠，③感染，④血管瘤－血小板减少综合征(Kasabach-Merritsyndrome)，⑤药物引起，⑥蛇咬伤，⑦急性呼吸窘迫综合征，⑧严重烧伤，⑨湍流血循环（心肺旁路、严重主动脉狭窄等）。⑶、主要因免疫性血小板破坏增强引起的血小板减少：①特发性血小板减少性紫癜：成人；儿童。②ＨＩＶ感染；③周期性血小板减少；④药物引起血小板减少；⑤肝素引起血小板减少；⑥输血后紫癜。⑷、主要因血小板分布异常引起的血小板减少：①脾功能亢进；②降温。⑸、主要因血小板丢失引起的血小板减少：①出血；②体外灌注；③血液透析。⑹、其他：假性血小板减少症。２、血小板增多⑴、原发性：①原发性血小板增多症；②其他骨髓增殖性疾病。⑵、继发性（反应性）：①恶性疾病，②慢性炎症性疾病，③急性炎症性疾病，④急性失血，⑤铁缺乏，⑥溶血性贫血，⑦脾切除、其他手术，⑧对药物的反应，⑨运动反应，⑩血小板减少后恢复，⑾婴儿维生素Ｅ缺乏。(二)、血小板质的异常１、遗传性⑴、血小板糖蛋白（GP）的异常：①ＧＰⅡb/Ⅲa异常（血小板无力症）；②GPIb，Ⅸ和Ⅴ的异常（巨大血小板综合征）；③GPIb异常（血小板型假vWD）；④GPⅠa/Ⅱa异常；⑤GPIV异常；⑥GPVI异常；⑦CD43(Wiskott-Aldrich综合征）。⑵、颗粒异常：①δ贮存池缺乏症；②α－颗粒缺乏症（灰色血小板综合征）；③α－δ－贮存池缺乏症。⑶、异常血小板凝血活性。⑷、信号转导和分泌的异常：①花生四烯酸代谢的缺陷：花生四烯酸从磷脂释放障碍（如：Hermansky-Pudlak综合征）；环氧化酶缺乏；血栓烷合成酶缺乏。②血栓烷A2敏感性、钙移动和钙反应性的缺陷。⑸伴其他遗传缺陷的血小板异常：都为罕见病，有的其他地方已提到。Wiscott-Aldrich综合征；Hermanky-Pudlak综合征；Chediak-Higashi综合征；May-Hegglin异常；Ehlers-Danlos（爱一唐）综合征。２、获得性：①尿毒症；②心肺旁路；③抗血小板抗体；④骨髓增殖性疾病；⑤异常蛋白质血症；⑥药物引起；⑦其他：肝病、ＤＩＣ、Bartter综合征。三、凝血因子异常引起的出血性疾病(一)、遗传性1、参与纤维蛋白形成的血浆凝血因子量缺乏或质异常：①纤维蛋白原；②凝血酶原；③第Ⅴ因子；④第Ⅶ因子；⑤第Ⅹ因子；⑥第Ⅸ因子（血友病乙）；⑦第Ⅷ因子（血友病甲）；⑧第Ⅺ因子；⑨第ⅩⅢ因子。２、参与纤维蛋白形成有实验室检查异常但无明显出血症状的血浆凝血因子异常；①第Ⅻ因子；②血管舒缓素原；③高分子量激肽原。３、遗传性多个凝血因子缺乏综合征。４、参与血小板功能和纤维蛋白形成的血浆因子异常、血管性血友病。(二)、获得性1、获得性循环抗凝物质：①凝血因子特异性免疫球蛋白：第Ⅷ因子抑制物，第Ⅸ因子抑制物，ＶＷＦ抑制物、第Ⅴ因子抑制物，第Ⅱ因子抑制物、第Ⅶ因子抑制物、第Ⅹ因子抑制物、第Ⅺ因子抑制物、第ⅩⅢ因子抑制物；②狼疮样抗凝物质；③肝素样抗凝物质。２、其他疾病引起：①维生素Ｋ缺乏症；②肝病；③淀粉样变性；④肾病综合征；⑤高雪病；⑥DIC；⑦血液病：多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症等。四、纤维蛋白溶解系统异常引起的出血性疾病(一)、ＤＩＣ(二)、纤维蛋白溶解（纤溶）过度：①遗传性α2－抗纤溶酶缺乏症；②遗传性纤溶酶原激活剂抑制物－Ｉ(PAI-I)缺乏症；③原发性纤溶：见于肝病、一些恶性肿瘤、无明显病因、溶栓治疗。第二节出血性疾病的临床表现一、病史和物理检查的重要性：出血性疾病临床表现的重要性既不宜过分强调也不能忽视。创伤常引起内出血或外出血，影响因素很多，但正常止血机制是以很快制止小血管引起的出血，而大血管损伤可能需要干预才能止血。许多疾病具有明显的出血特点，而在许多情况下临床征象不能提示属于何种类型的出血性疾病，甚至在一些情况下出血症状不明显而不能判断是否存在出血性疾病。尽管如此，大多数情况下仔细地评价患者的出血病史和物理检查常提供很有价值的线索去判断血管、血小板或凝血机制引起疾病的可能性。出血史和家族史可帮助判断遗传性疾病或获得性疾病。尽管实验室检查的帮助在诊断出血性疾病时非常重要，但应当是补充而不是替代详尽的病史回顾和仔细的物理检查。血管异常导致的出血性疾病常表现为皮肤损害部位的局部出血，如遗传性毛细血管扩张症、血管炎等。但损害也可广泛分布多个部位，这种情况下不易与血小板异常和凝血因子异常相区别。由于血管因素和血小板因素引起出血常主要表现为皮肤粘膜出血，有时被称为“紫癜型出血疾病”。血小板异常引起的出血征象与血浆凝血因子异常引起的出血有很大的差别。瘀点样出血是其标志，见于皮肤和粘膜，也可呈包括网膜和内脏器官在内的全身分布。局部加压常可迅速止血，一般不易复发。血小板功能异常的疾病出血时间显著延长而血小板计数正常。血小板数量与出血严重性之间缺少确切的关系，有的患者血小板计数很低可无出血表现；而有的患者血小板并不严重降低而发生严重出血症状，部分原因可能与合并存在的血小板功能异常有关。但一般认为在无血小板功能异常情况下，血小板严重降低者(10-20×109/L以下)出血症状严重，血小板在40-50×109/L以上者出血症状常较轻或可以没有明显出血症状。手术过程中血小板在50×109/L以上一般不会发生异常出血的危险。血小板计数在10-20×109/L以下可考虑预防性血小板输注。血小板减少时出血时间延长常相对不显著，但在10×109/L以下时可显著延长。血浆凝血因子异常易发生深部组织出血如皮下和肌肉血肿，关节出血是严重血友病的特点。血小板和血管因素引起的瘀点样皮肤出血少见。局部加压止血效果不好且常在数小时内复发。一般而言，凝血因子降低的程度与出血的严重性有关。正常止血机制所要求的最低因子水平各凝血因子差别很大，如因子ⅩⅢ在１－２％以上即可达到正常止血机制需要，而因子Ⅷ要求在３０％以上。由于止血机制的复杂性和止血以外因素如原发病和外伤的影响，出血症状在同一种疾病可以存在较大的差别，而不同的疾病可以有相似的出血症状，同一患者在不同时期出血症状也可以不同。出血症状有时表现为自发性，有时有明显的原因。但一般认为真正的自发出血不易发生，“自发”出血时应考虑一些没有认识到的原因：如轻微的不被注意的损伤、消化性溃疡或其他疾病，这种情况下寻找局部病变有时非常重要。除出血症状外，伤口愈合迟缓表现在因子ⅩⅢ缺乏和一些类型纤维蛋白原异常，其他凝血因子缺乏也可以发生伤口愈合迟缓。二、出血性疾病的临床表现(一)、皮肤出血：血液离开血管进入皮肤和皮下组织造成皮肤出血，损害大小取决于出血量，有瘀点、紫癜、瘀斑等名称。瘀点(petechia)为小量出血引起的直径小于0.2cm的针点样损害，较多量出血引起紫癜(0.2-1.0cm），更多量出血造成瘀斑(ecchymoses,1cm)。尽管大小有差别，但也常将瘀点和瘀斑统称为紫癜，而将这类疾病称为紫癜型出血疾病。瘀点为毛细血管出血的表现，不高出皮肤表面，压之不退色。可分散出现，也可密集成片，可全身分布，双下肢更多见。是血管和血小板异常出血的特点，凝血因子缺乏一般不引起瘀点。需注意与毛细血管扩张和蜘蛛痣区别。瘀斑表明出血已进入皮下组织但不涉及肌层。呈片状，由紫红色或黑紫色向黄绿色转变吸收，单纯小片状瘀斑常见于血管因素疾病，血小板减少不严重的血小板减少性紫癜