红霉素的制备工艺

实习报告红霉素生产工艺2013-06-06抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素类、头孢类等。2、氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等。3、大环内酯类如红霉素、麦迪加霉素等。4、四环素类如四环素、土霉素类等。本次实习参观了红霉素生产企业九州制药，下面就红霉素生产工艺作简要介绍。红霉素是由红霉素链霉菌(Streptomyceserythreus)所产生的大环内酯(macrolide)系的代表性的抗菌素。”分子是有红霉内酯B、脱氧氨基已糖和红霉糖三部分组成。红霉素又分为红霉素A、红霉素B、红霉素C和红霉素D四类。红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染、泌尿生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治疗腹泻、菌痢、胆结石、胆囊炎、绿脓杆菌继发感染、支气管炎、哮喘和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏病的作用，用于辅助治疗肺癌和节段性回肠炎。亦可用于预防风湿季节性发作。红霉素得多副作用小。主要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素过敏者。红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后，再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结晶干燥后的成品。生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。（一）、红霉素的发酵工艺过程：子斜面孢子一级培养液二级培养液发酵液提取与精制沙土孢子母斜面孢子孢子培养37℃,7~10天孢子培养37℃,7~10天种子培养35℃.1:1vvm60~70种子培养33~35℃,1:1.5vvm35~40h发酵31℃,1:1vvm150~160h工艺流程：(1)、种子罐1).一级种子培养2).二级种子培养2)、发酵培养基1).碳源主要是蔗糖其次是葡萄糖和淀粉2).氮源主要是黄豆饼粉3).前体加入丙酮或丙酸及丙酸钠(3)、通气和搅拌发酵最初12小时内通气量保持在0.4vvm，12小时后控制在0.8～1.0vvm，所用搅拌输入功率为1.5～2kW/1000L(4)、温度发酵全过程温度控制在31℃(5)、pH整个发酵过程必须保持pH6.6～7.2(6)、中间补料发酵过程中还原糖应控制在1.0％～1.4％范围内(7)、发酵液粘度的控制(8)、泡沫与消沫(9)、污染杂菌的控制(10)、染菌处理(11)、发酵时间整个发酵时间150～160h发酵液［预处理、过滤］（1）溶剂法提取和精制的工艺流程0.05％甲醛3%~5%ZnSO4,NaOH调pH7.8~8.2滤洗液［提取、离心分离］用BA做二级顺流萃取，一级pH10~10.2，二级Ph10.4~10.6一次BA萃取液［提取、离心分离］醋酸缓冲液做二级逆流萃取，一级pH5.0~5.2，二级Ph4.6~4.8醋酸缓冲液［提取、离心分离］用BA做三级顺流萃取，pH分别为9.8~10、9.9~10.2、10~10.2，38~40％二级BA萃取液［结晶］加10%的丙酮，-5%以下，静置24~36h结晶液［分离、洗涤］离心甩滤，蒸馏水洗涤湿晶体70~80℃，2666Pa干燥20h成品［制粒、干燥］发酵液预处理之前通过料管道先进行预处理（沉淀加碱调节PH值，加絮凝剂沉淀处理）之后通入板框过滤机过滤。板框过滤后，收集滤液，滤液通过管道输入收集罐中，之后通过下图设备进行两级逆流萃取，使红霉素从水相转移到溶媒相。使用蝶式离心机离心处理。向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以硫氰酸红霉素形式结晶出来，之后经过烘干，再溶解在丙酮中，然后结晶即可得到产品红霉素。结晶烘干得到成品后即可分装为片剂、乳膏针剂等产品。发酵液［预处理、过滤］0.05％甲醛3%~5%ZnSO4,NaOH调pH7.8~8.2滤洗液［提取、离心分离］用BA做二级顺流萃取，一级pH10~10.2，二级Ph10.4~10.6一次BA萃取液［乳酸盐沉淀］缓慢加入用BA稀释至20%~30%的乳酸pH6.0加完后继续搅拌0.5h红霉素乳酸盐湿晶体［提取、离心分离］适量BA洗涤，55℃干燥二级BA萃取液［溶解］在搅拌下将红霉素乳酸盐加入10%丙酮水溶液中溶解，pH6.0红霉素溶液［碱化转化］加氨水碱化，pH10水解温度55℃湿晶体［分离、洗涤、干燥］甩滤，水洗至pH7~8,55℃干燥成品废水：主要是菌渣的分离、纯化、精制及原材料和设备的清洗生产车间地面的冲洗所产生的废水。废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌渣。废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气体。在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用“预处理—厌氧—好氧”的处理方法。用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣的含水量为８％～１２％，用复合蛋白酶（木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干废渣在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１０～１５分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土。生产过程中产生的恶臭气体，被收集在密封系统里，通过收集风管和风机，将密封系统里的臭气，首先抽引到预处理进行前处理，再送至复合光催化金属镍网单元。在C波段紫外灯照射下，分解部分臭气成分，再高空排放。此次在。。。制药实习参观过程中，我们对工业生产抗生素有了深刻的体会。在王主任的带领下我们依次参观了红霉素生产的一系列车间，经过耐心讲解，我们体会到了理论联系实际的重要性，但是在参观过程中也有一些细小的不足，比如工厂卫生条件较差，车间通风不良，设备老旧等问题。在环境方面可以加强管理，严格按照卫生标准执行，在设备方面应注重设备升级换代。在生产技术方面可以采取多种工艺，如采用大孔吸附树脂提取工艺、离子交换树脂的提取工艺开发新产品。谢谢！放映结束感谢各位批评指导！让我们共同进步知识回顾KnowledgeReview