多西他赛-医肿讲课资料

多西他赛(希存)Docetaxel国家基本药物国家基本医疗保险乙类药物研发历程1994年：法国Sanofi-Aventis上市(原研)1996年：FDA批准Taxotere美国上市2001年：我国进口—商品名泰索帝（20mg和80mg）2002年：SFDA批准江苏恒瑞国内仿制2005年：万乐的DOC(商品名希存)获得批文规格注射液：0.5ml:20mg1ml:40mg概述通用名：多西他赛注射液缩写：DOC别名：多烯紫杉醇作用机制主要通过与微管蛋白结合，促使微管蛋白聚合并抑制其解聚，从而抑制细胞的有丝分裂同紫杉醇相比，多西他赛半衰期更长，能更快地被肿瘤细胞摄取，在肿瘤细胞内停留的时间更长细胞周期特异性药物美国和欧盟批准的适应症用于乳腺癌：单药治疗初期化疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌（美、欧）联合阿霉素初治治疗转移性乳腺癌（欧）联合Herceptin治疗Her-2受体阳性的转移性乳腺癌（欧）联合阿霉素和环磷酰胺（TAC方案）治疗可手术的淋巴结阳性的乳腺癌（美、欧）用于NSCLC：联合顺铂治疗初治不能切除的、局部晚期或转移性NSCLC（美、欧）单药用于治疗铂类药物方案化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC（美）用于前列腺癌：联合泼尼松治疗激素抵抗性转移性前列腺癌（美、欧）用于胃癌：联合顺铂和5-Fu治疗未治的晚期胃癌（美）用于头颈部鳞癌联合顺铂、5-Fu一线治疗局部进行性头颈部鳞癌（2005年早期向FDA申请）用于转移性食管癌单药治疗转移性食管癌（2004年日本批准，欧美正在试验中）正在申请的适应症在中国批准的适应症NSCLC乳腺癌晚期卵巢癌国家医保报销适应症先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌。除非属于临床禁忌，先期治疗应包括蒽环类抗癌药。以顺铂为主化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌。用法、用量多西他赛只能静脉滴注。推荐剂量为每三周75mg/m2，滴注时间为1h。预处理:为减轻体液潴留和过敏反应的发生率和程度，除有禁忌症外，所有病人在接受治疗期前必须预服口服糖皮质激素类药物如地塞米松，在多西滴注一天前服用，8mg,bid×3d。主要不良反应及处理骨髓抑制中性粒细胞减少是最常见的副反应而且通常较严重（重度），可逆转且不蓄积。治疗期间应经常对血细胞数目进行监测。病人ANC达到1.5×109/L以上，才可以接受多西他赛治疗。如果发生严重的ANC↓（低于0.5×109/L并持续一周或一周以上）在下一疗程中建议降低剂量。贫血可见于多数病例。少数病例发生重度血小板减少。过敏反应过敏反应可以在治疗中或治疗后几分钟内发生，注射期间应密切监测主要功能指标。只有潮红或局部皮肤反应的症状不必中断治疗。当发生严重的症状，如血压下降超过20mmHg、支气管痉挛，或全身皮疹或红斑，就需要立即停药，积极对症治疗。发生严重过敏反应的患者不能再使用多西他赛。体液潴留经过4周期治疗或累积剂量达400mg/m2后，发生液体潴留，并可能发展至全身水肿。少数病例发生胸腔积液、腹水、心包积液、毛细管通透性增加以及体重增加。停药后，液体潴留逐渐消失。为了减少液体潴留，应给病人预防性使用皮质类固醇。皮肤和胃肠道反应常表现为红斑，主要见于手、足，也可发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有搔痒。皮疹通常可能在滴注多西紫杉醇后一周内发生，但可在下次滴注前恢复。严重症状如皮疹后出现脱皮则极少发生。可能会发生指（趾）甲病变。可能发生恶心、呕吐或腹泻等胃肠道反应。其他不良反应神经毒性心血管副作用脱发无力粘膜炎关节痛和肌肉痛低血压注射部位反应严重不良反应发生率较低多西他赛治疗乳腺癌推广方案多西他赛辅助治疗早期乳腺癌辅助治疗腋窝淋巴结阳性且无远处转移的早期乳腺癌－TAC方案药物剂量及途径时间及疗程DOC75mg/m2IV(1h)d1q3w×6ADM50mg/m2IVd1q3w×6CTX500mg/m2IVd1q3w×6此方案(BCIRG001)与传统方案FAC相比，5年疾病复发的危险性降低28％(P0.001)，死亡的危险性降低30％(P=0.008),无病生存率提高7％，5年生存率提高6％。虽然TAC方案组患者粒细胞减少性发热发生率高，但严重感染发生率并没有增高，且没有发生感染性毒性死亡。Martinetal,SABCS2003(abs43)多西他赛新辅助治疗可手术的乳腺癌用于可手术乳腺癌的新辅助化疗－AC→D方案药物剂量及途径时间及疗程ADM60mg/m2IVd1q3w×4CTX600mg/m2IVd1q3w×4followedbyDOC100mg/m2IV(1h)d1q3w×4此方案与术前单纯AC方案相比，cCR为63.6%:40.1%(P0.001);RR为90.7％:85.5％(P0.001),pCR为26.1％:13.7％(P0.001)。术前AC→D各4周期能显著增加cCR和pCR，生存期结果有待进一步观察。BearHD,etal.JClinOncol,2003,21(22):4165-4174多西他赛辅助治疗晚期乳腺癌一线治疗局部进行性或转移性乳腺癌－DA方案药物剂量及途径时间及疗程DOC75mg/m2IV(1h)d1q3w×8ADM50mg/m2IVd1q3w×8此方案（TAX306试验）与标准方案AC相比，总有效率为59％：47％；中位疾病进展时间为37.3月：31.9月；中位生存时间为22.5月：21.7月。与AC方案相比，DA方案能显著提高转移性乳腺癌的肿瘤进展时间和总有效率，但不能显著提高总体生存。NabholtzJMetal,JClinOncol2003,21(6):968-975一线治疗局部进行性或转移性乳腺癌－A→T方案药物剂量及途径时间及疗程ADM75mg/m2IVd1q3w×3DOC100mg/m2IV(1h)d1q3w×3ADM75mg/m2IVd1q3w×2DOC100mg/m2IV(1h)d1q3w×4FollowedbyFollowedbyIfreceiveprioranthracyclines此方案（A→T）与AT方案相比，总有效率为61％：51％；中位生存时间为22.3月：21.8月；发热性中性粒细胞减少发生率为29.3%：47.8%与AT方案相比，A→T方案能显著降低转移性乳腺癌患者的发热性粒细胞减少发生率，而且疗效稍优。AlbaEetal,JClinOncol2004,22(13):2587-2593一线治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌－D+Herceptin方案药物剂量及途径时间及疗程DOC100mg/m2IV(1h)d1q3w×64mg/kg(首次量）IVweekly,until2mg/kg(维持量）IVdiseaseprogressionHerceptin此方案与单用多西他赛方案相比，ORR为61％:34％(P=0.0002)；中位TTP为11.7月:6.1月(P=0.0001)；中位OS为31.2月:22.7月(P0.05)。Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率(%)为32%:22%。多西他赛联用Herceptin方案在ORR、TTP和OS方面均显著优于多西他赛单药方案，且毒性也没有增加。MichelMarty,etal.JClinOncol,2005,23(19):4265-4274蒽环类药物化疗失败的局部进行性或转移性乳腺癌－单药方案药物剂量及途径时间及疗程DOC100mg/m2IV(1h)d1q3w此方案（TAX304试验）与长春碱联合丝裂霉素方案相比，总有效率为30.0％：11.6％；中位疾病进展时间为19月：11月；中位生存时间为11.4月：8.7月。此方案（TAX311试验）与紫杉醇单药方案相比，总有效率为32.0％：25.0％；中位疾病进展时间为5.7月：3.6月；中位生存时间为15.4月：12.7月。多西他赛单药方案能显著提高转移性乳腺癌的肿瘤进展时间、总有效率和总体生存。NabholtsJM,etal,JClinOncol1999,17(5):1413S.E.Jonesetal,JClinOncol,2005,23:5542-5551治疗蒽环类药物化疗失败的复发性或转移性乳腺癌－XD方案药物剂量及途径时间及疗程Xeloda1250mg/(m2•d)POBidd1-14q3wcycleuntilprogressionDOC75mg/m2IV(1h)d1q3wcycleuntilprogression此方案与单用多西他赛方案相比，有效率为42％:30％(P=0.006)；中位TTP为6.1月:4.2月(P=0.0001)；中位生存时间为14.5月:11.5月(P=0.0126)。XD方案在TTP和OS方面显著优于单药多西他赛，毒性也易于耐受。目前已被国际广泛承认为作用明确的优秀二线或三线方案。O`ShaughnessyJ,etal,JClinOncol,2002,20:2812-2823小结淋巴结阳性早期乳腺癌术后辅助治疗：TAC方案。局部进行性或转移性乳腺癌一线治疗：TA方案。(后证实A→T序贯给药疗效更优，不良反应更低）未治Her-2过度表达转移性乳腺癌一线治疗：多西他赛联用Herceptin。蒽环类药物治疗失败的局部进行性或转移性乳腺癌：多西他赛单药方案、联用卡培他滨方案。多西他赛治疗NSCLC临床研究概述1996年美国FDA批准多西他赛单药治疗铂类化疗失败的晚期NSCLC2000年欧盟批准多西他赛用于初治失败的晚期NSCLC的治疗2001年Lancet和ASCO公布：多西他赛联合吉西他滨治疗晚期NSCLC，安全性和患者耐受性优于含顺铂的化疗方案2002年TAX326研究表明：多西他赛联合方案能改善NSCLC患者的生活质量，提高2年生存率2002年美国FDA批准多西他赛联合顺铂用于NSCLC初治患者的一线治疗2003年欧盟批准多西他赛用于NSCLC一线治疗单药治疗铂类药物化疗失败的局部进行性或转移性NSCLC药物剂量及途径时间及疗程DOC75mg/m2IV(1h)d1q3w×6一项前瞻性随机对照研究(TAX317)证明多西他赛75mg/m2，q3w给药与最佳支持治疗(BSC)相比能明显延长生存期。另一项Ⅲ期试验(TAX320)在用多西他赛100mg/m2和75mg/m2与长春瑞滨(N)或异环磷酰胺(I)单药对比时有效率分别为10.8％、6.7％和0.8％(P＝0.01和P=0.036)。接受多西他赛者较N或I有更长的TTP(P=0.046)和更长的PFS(26周，P=0.005)。1年生存期与N或I相比时，多西他赛75mg/m2更好(P=0.025)ShepherdFAetal,JClinOncol2000,18(10):2095FossellaFVetal,JClinOncol2000,18(12):2354联合顺铂一线治疗不能切除的局部进行性或转移性NSCLC－DP方案药物剂量及途径时间及疗程DOC75mg/m2IV(1h)d1q3w×4DDP75mg/m2IVd1q3w×4一项国际多中心Ⅲ期试验(TAX326)显示，与标准方案NC相比，DP方案无论在生存期上(MST为11.3月:10.1月，1年生存率为46％:41％，2年生存率为21％:14％，P=0.044)还是在有效率上(32%:25%，P＝0.029)均有显著差别。而多西他赛加卡铂与NC方案比较却无差别。FrankFossella,etal.JClinOncol21:3016-3024.2003多西他赛治疗其他恶性肿瘤临床研究联合泼尼松治疗非激素依赖性转移性前列腺癌－1药物剂量及途径时间及疗程DOC75mg/m2IV(1h)d1q3wPrednisone5mgPOBidq3w一项国际多中心Ⅲ期试验(TAX327)显示，多西他赛三周给药－泼尼松方案在提高患者存活、减轻患者疼痛、降低血清PSA水平和改善生活质量方面，均优于常用方案米托蒽醌－泼尼松。多西他赛－泼尼松方