第六章 杂环类药物的分析

第六章杂环类药物的分析TheAnalysisofHeterodrugs第一节概述杂环:环状有机化合物的碳环中夹杂有其他非碳原子的环状结构叫做杂环.非碳原子,又称杂原子,如N,S,O.共性:(1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多的一大类药物.(2)多为五元环或六元环,单环或并合环.(3)杂环结构较稳定,不易开环,其性质受杂原子种类、数目、位置影响.(4)杂环上取代基性质较活泼,常用于分析.(5)含氮杂环,其碱性的强弱往往用于分析.本章重点介绍吡啶类吩噻嗪类苯并二氮杂卓类.第二节吡啶类药物分析一、结构分析1.结构：本类药物均有吡啶环NNCONHNH2NCONC2H5C2H5吡啶异烟肼尼可刹米2.性质：（1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀（2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8（水中），非水滴定；（3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定；（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出NH(C2H5)2↑,用于鉴别或凯氏定N直接蒸馏测定。二、鉴别：1.母核反应：（1）与金属离子反应生成有色沉淀a.异烟肼,尼可刹米+HgCl2→白色沉淀↓b.异烟肼+CuSO4→红棕色↓（Cu2O）尼可刹米+CuSO4+硫氰酸钾→淡绿色絮状沉淀（2）开环反应：适用于,’未取代，,γ为烷基或羧基取代的。CONHNH2NKMnO4或Br2COONaNCNBr溴化氰CNBrCOOHNCHOHCHOCOOHArArNNHCHCHCOOH2Ar-NH2a.戊烯二醛反应（kÖnig反应）b.2，4-二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）CONHNH2NNaOHCOONaNNO2NO2ClNO2NO2COONaNCHOHNO2NO2COONaNNaOH2.酰肼基团的反应CONHNH2NCOOHN4e+N2常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3（1）还原反应：（2）缩合反应：与芳醛缩合形成腙，如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛CONHNH2N+OHOCH3CHONCONHNOHOCH3CH黄色λmax=380nm3.与酸碱共热，以降解产物鉴别吡啶臭味尼可刹米异烟肼加热或钠石灰无水/32,CONa25232)HNH(C/加热或钠石灰无水尼可刹米CONa用红色石蕊试纸检查1.氧化还原滴定法：常用氧化剂有：碘、溴、溴酸钾、高锰酸钾、重铬酸钾、NaNO2、硫酸铈等。其中碘量法，溴量法，溴酸钾法最常用。滴定异烟肼（定、过量）弱碱性溶液中322/2OSNaI（1）剩余碘量法：三、含量测定：以异烟肼为例。操作：原理：CONHNH2N+2I2+5NaHCO330min38-40度COONaN+N2+4NaI+5CO2+4H2OI2（过）+2Na2S2O32NaI+Na2S4O6讨论：a.本法简便,但因碘氧化力较弱,反应不易完全。常因反应时间、温度不同有所差异；b.用于制剂分析时,含有还原性赋形剂时有干扰；c.化学计量关系：(1:4)0.1mol/LI2≈3.429mgC6H7N3(2)剩余溴量法：滴定异烟肼（定，过量）中稀322/2OSNaKIBrHCl原理：0.1mol/LBr2（溴酸钾3g+溴化钾15g→水1000ml）在稀HCl反应条件下：KBrO3+5KBr+6HCl→Br2+6KCl+3H2O操作：Br2（过）+KI→I2+2KBrI2+Na2S2O3→2NaI+Na2S4O6CONHNH2NCOOHN+N2+4KBr+2Br2+H2O讨论：ChP63版曾用本法测定异烟肼a.酸度0.70～0.86mol/L，所测结果一致，高、低都会使结果偏低；b.放置时间15～30min；c.滴定温度﹤30℃；d.测定应在25min内完成(3)溴酸钾法：甲基橙指示终点异烟肼强酸中滴定/3KBrO操作：原理：CONHNH2N3+2KBrO3COOHN3+3N2+3H2O+2KBr等当点:稍过量的Br2)()(2不可逆指示剂无色红色甲基橙破坏指示剂Br讨论：a.缓缓滴定并充分振摇,防止局部浓度过高终点提前；b.到终点后,补加一滴指示剂,如颜色褪去即可,否则未到终点；c.ChP77、85、90、95、2000均采用本法测定异烟肼（片）；d.化学计量关系：3/2T=0.01667×3/2×137.14=3.4292.比色测定：利用开环反应或酰肼基团与试剂呈色测定3.非水滴定法：利用吡啶环的碱性，进行非水滴定第三节吩噻嗪类药物分析一、结构分析SNRR'12345678910共同点：（1）硫氮杂蒽母核；（2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收；（3）S被氧化生成砜或亚砜；（4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定不同点：R，R’取代基不同RR’盐类药名-(CH2)3N(CH3)2-HHCl盐酸丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-ClHCl盐酸氯丙嗪-CH2CH(CH3)N(CH3)2-HHCl盐酸异丙嗪二、鉴别1、特征的紫外吸收：具有三个峰值205nm、254nm和300nm附近，两个谷220nm和280nm附近；若被氧化则有四个吸收峰，可用于判断样品中有无氧化物。2.显色反应：)(红色樱红呈色母核氧化剂(1)氧化剂：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2(2)呈色环上的或23PdClFeClS（可用于比色测定）三、含量测定1、非水碱量法：吩噻嗪类药物母核上氮原子碱性极弱,不能进行滴定,10位取代基上N原子为碱性,可在非水介质中以高氯酸标准液，以CV为指示剂。2、铈量法：原理:适当pH下,用硫酸铈氧化吩噻嗪进行测定开始时,吩噻嗪失去一个电子→游离基（红色）等电点吩噻嗪失去2个电子→无色，终点：红色→无色条件：在硫酸性下优点：（1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰；（2）反应为一价还原（Ce4+→Ce3+）,对环上取代基无作用；（3）用于原料药，也可用于制剂分析。3、钯离子比色法：原理：吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适当pH值的溶液中形成有色的络合物，借以进行比色测定。Pd2+SS2Cl-NSRR'PdCl2pH2讨论：（1）钯离子试剂：PdCl2和十二烷基硫酸酯钯盐.＊用PdCl2时，形成的有色络合物水中溶解度小,样品量大时,产生沉淀.＊十二烷基硫酸酯钯盐,其络合物溶解度大,吸收强度增大（约2倍）.（2）本法优点：氧化产物不干扰。4、UV法：(1)直接分光光度法：(2)萃取后分光光度法：(3)二阶导数分光光度法：(4)萃取-双波长分光光度法：直接分光光度法：操作：取10片，除去糖衣后，精称，研细→称取粉末适量→加水、盐酸溶解→过滤，取滤液于249nm处测定。已知：盐酸异丙嗪=910，即可计算优点：不需标准品缺点：仪器精密度要求高测定中注意问题：避光、防止氧化。萃取-双波长分光光度法：----用于校正样品中氧化产物对测定影响氯丙嗪的最大吸收波长为254nm,其氧化产物在此波长也有吸收,同时在277nm处氧化产物也有吸收,且其吸收度与在254nm处吸收度相等,而氯丙嗪在此波长处无吸收.A=A254-A277第四章苯骈二氮杂卓类药物的分析一.结构分析CClNCNNHCH3OCH2123456789CClNCNCH2CH3O987654321氯氮卓（1955年合成）地西泮（1959年合成）共同点：（1）二氮杂卓环为七元环，环上氮原子具有强碱性，苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测定；（2）UV吸收，用于含量测定；（3）环比较稳定，在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）；（4）本品多为游离碱，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。二、鉴别1、芳伯胺基反应：氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反应)2、茚三酮反应：地西泮水解生成甘氨酸（茚三酮反应）3、硫酸荧光反应：本类药物→加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。