总局关于发布持续葡萄糖监测系统注册技术审查指导原则的通告(2018年第56号)

—1——附件持续葡萄糖监测系统注册技术审查指导原则本指导原则是对持续葡萄糖监测系统的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于以电化学为基本原理，通过微创传感器手段，检测组织液中葡萄糖浓度的回顾式或实时持续葡萄糖监测系统。持续葡萄糖监测系统接收器中内置血糖检测模块的产品还应满足血糖仪注册技术审查指导原则的相关内容。接收器带有胰岛素泵功能的产品应考虑增加胰岛素泵的适用要求。——2—二、产品综述资料（一）概述持续葡萄糖监测（ContinuousGlucoseMonitoring，CGM）系统，通常称为动态葡萄糖监测系统，属于医疗器械分类目录（2018版）中07医用诊察和监护器械，一级产品类别为04监护设备，二级产品类别为03动态血糖/葡萄糖监测设备。在医疗器械分类目录（2002版）中属于6821医用电子仪器设备，03有创医用传感器。产品从数据提供方式上可分为实时/回顾两种类型，从校准情况上可分为校准/无校准两种类型。1.实时/回顾：根据产品在使用过程中，是否能在第一时间显示出葡萄糖数据，而非在佩戴结束后将数据上传后才能获得，分为实时持续葡萄糖监测系统和回顾式持续葡萄糖监测系统。2.校准/无校准：根据产品在使用过程中，是否需要使用者输入指尖测量血糖或其他血糖值进行校准，分为需校准持续葡萄糖监测系统和无校准持续葡萄糖监测系统。（二）产品描述1.工作原理描述产品工作原理，包括系统工作原理（数据传输方式）以及其核心部分传感器的电化学反应工作原理。提供框图及化学生物反应方程式详细说明。如持续葡萄糖监测系统，应用电化学反应原理，通过固定在—3——传感器上的生物酶，如葡萄糖氧化酶，经植入到皮下组织中，测量组织液中的葡萄糖浓度。葡萄糖氧化酶测量的电信号，通过持续葡萄糖监测系统的发射器或接收器，以及算法处理，将电信号转化为葡萄糖浓度，显示到显示器或者软件里，形成葡萄糖监测图谱。框图举例如下：在监测图谱的基础上，可以分析患者每天的最高葡萄糖值、最低葡萄糖值及葡萄糖值波动的规律。实时显示葡萄糖数值时，还可以对患者提供高低葡萄糖报警，及葡萄糖趋势变化方向和速率等信息。2.结构组成应提供所有器械组件的详细描述。实时持续性葡萄糖监测系统通常包括一次性使用葡萄糖传感器、发射器、接收器、软件、附件等。附件（如有）包括传感器辅助插入装置、充电器、探头检测器、胶带等。发射器可能与传感器集成于一体；接收器可能与显示器、胰岛素泵集成于一体（以下统称接收器），也可能是移动设备（如手机）。移动设备通常不是产品的组成部分。软件包括记录采集传输数据的传感器反应信号采集与存储有线或无线信号传输信号转化图谱报告——4—软件，用于转换电流信号为血糖信号的软件等。回顾式持续性葡萄糖监测系统通常包括一次性使用葡萄糖传感器、数据记录器、信息提取器（如有）、软件、附件等。应提供所有器械组件（含附件）的实物图、拆解图、系统框图以及便于理解的必要注释。图中标识出与人体接触材料。3.应提供与人体接触材料的描述应描述与人体接触的部件名称、材料的化学名称、规格、组织接触类型及接触时间、材料来源（如葡萄糖氧化酶来源于黑曲霉）、高分子材料注明CAS号、金属材料注明牌号、材料符合的标准。4.应提供器械组件和附件的功能描述说明器械组件功能，包括信号采集、存储、传输、转换、显示、配套软件功能及运行平台，如：一次性使用葡萄糖传感器是一次性使用组件，其核心作用是将组织液中的葡萄糖信号检测出来，并转化为电子信号。电流信号的强弱与葡萄糖浓度成正比。发射器为葡萄糖传感器供电，将传感器检测出来的电信号采集后转换为数字信号并经过过滤减少噪声和贮存，并通过有线和/或无线的方式发送至接收器。包括无线模块、校准算法、探头完整性诊断等部分。接收器通常带有信号处理软件组件，通过特殊的运算法则将收集到的电信号转化为葡萄糖数值，并以图表或图谱的形式显示给患者或专业医护人员。对于有些产品，信号接收和处理可能集成在发射器或移动设备所含应用软件（APP）上。—5——电子显示部分，应明确产品提供数据方式，如是回顾式还是实时提供数据，及得出数据的原理。应当说明软件组成、运行环境及功能。5.应有器械组件和附件的设计说明对于其核心部分的传感器：（1）应重点描述裸电极、葡萄糖限制膜层、助粘剂层（如有）、保护层（如有）、葡萄糖氧化酶层等化学堆层的制造流程方式，明确各膜层溶液成分、规格、配比及制造商，并标注制造过程中使用的助剂，如化学交联剂（如戊二醛）、起始剂等，高分子聚合单体等对人体有害物质。应提供化学堆层示意图，图上标明各堆层成分。应提供传感器电极剖面放大图，描述各电极（如工作电极、参比电极、对电极）结构。（2）应重点描述制造过程中所使用的生物源成分（如酶），人类血液制剂（如人血清白蛋白）及动物源组织（如牛血清白蛋白）等的来源、制造商、监管类型（生物制品、药品）并提供与监管类型相适应的证书、明确符合的质量标准。（3）反应原理（如氧化反应的公式和电流值的算法）及获取信号的方式等的描述。6.通信路径功能组件的描述通信路径功能组件的描述应包括功能组件之间的信息传递，包括允许进行信息传递的硬件和软件的描述。描述内容应包括：（1）通信路径。申请人应描述各功能组件与系统内部其他——6—功能组件进行通信的各种方式。申请人应确定功能组件之间的通信流（即单向或双向）并确定所传递的信息。（2）通信硬件。申请人应描述各功能组件之间的信息传递方式并描述传递此信息所需使用的硬件。（3）如果系统包括或预期包括射频（RF）无线技术（例如：IEEE802.11、蓝牙、Zigbee），则描述应包括特定射频无线技术和特性、用途和功能（例如：远程监测或控制、软件更新）、待传输数据（包括以无线方式传输的任何报警）、所需的服务品质（QoS）、无线安全协议及与其他射频无线技术或电磁干扰（EMI）共存的相关限制或约束。（4）如果能够从远方对器械进行远程监测，则此功能等同于包含安全保证措施的描述。（三）型号规格应给出产品规格型号及产品配置表。应提供各种型号规格、同种部件、配置间差异的描述（如有），可以采用说明性文字及图表形式描述差异点。差异点包括不限于结构组成、功能、性能指标等内容。（四）包装说明应当说明有关产品包装的信息（如托盘、护盖材料）以及与该产品一起销售的配件包装情况。对于持续葡萄糖监测系统的传感器部分，应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。—7——（五）适用范围和禁忌症1.适用范围明确说明产品的预期用途，应包含以下内容：（1）应当明确检测的样本类型和临床意义。如：用于检测组织间液中葡萄糖浓度，监测连续变化趋势并跟踪其持续波动趋势，辅助监测高血糖和低血糖的发生，不能作为治疗药物调整的依据。如果作为治疗药物调整的依据，应提供额外的证据。（2）应当明确目标用户及其操作该产品应当具备的技能、知识、培训。（3）应当明确适用目标人群，如成人、儿童或新生儿，患者选择标准的信息，并在临床评价资料中提供依据。（4）明确预期的使用环境，说明持续葡萄糖监测系统预期使用的地点。如用于家用环境的要求（如是否需要医生处方等），及需提供可用于家用环境的临床证明。（5）应当明确说明产品提供数据方式，如是回顾式还是实时提供数据。适用范围措辞的实例：该器械用于糖尿病成年患者（等于或大于18岁）的组织间液葡萄糖水平的连续或定期监测，以便提高糖尿病管理水平。如葡萄糖水平低于或高于预设值，其会发出报警。数值并不直接用于治疗调整，而是用于提醒何时需要进行指尖血测试。该系统可提供并存储实时葡萄糖值，从而允许用户可以跟踪葡萄糖浓度变化的趋势，并识别可能出现的低血糖和高血糖反——8—应。葡萄糖数据可以进一步下载到计算机软件上，用于对历史葡萄糖值进行分析。该器械用途旨在连续或定期记录2型糖尿病成年患者（等于或大于18岁）的细胞间隙葡萄糖水平。该信息旨在补充而不是替代使用标准家用葡萄糖监测器械获得的信息，旨在探测走势和追踪图形，供专业医生审查。这些值并不直接用于进行疗法调整，而是用于指示可能需要进行指尖毛细血管血糖检测。该系统收集的信息，可以通过下载显示在计算机屏幕上，供专业医生在整个记录间期（建议为72小时）结束之后查看这些数据。该系统提供实时血糖值，从而允许用户可以跟踪血糖浓度变化的模式，它还存贮数据，以便对其进行分析来跟踪模式。血糖数据可以进一步下载到计算机软件上，用于对历史血糖值进行分析。该器械用途旨在连续或定期记录2型糖尿病成年患者（等于或大于18岁）的细胞间隙葡萄糖水平。该信息旨在补充而不是替代使用标准家用葡萄糖监测器械获得的信息，旨在探测走势和追踪图形，供专业医生审查。这些值并不直接用于进行疗法调整，而是用于指示可能需要进行指尖毛细血管血糖检测。该系统收集的信息，可以通过下载显示在计算机屏幕上，供专业医生在整个记录间期（建议为72小时）结束之后查看这些数据。该系统提供实时血糖值，从而允许用户可以跟踪血糖浓度变化的模式，它还存贮数据，以便对其进行分析来跟踪模式。血糖数据可以进一步下载到计算机软件上，用于对历史血糖值进行分析。该器械用途旨在连续或定期记录2型糖尿病成年患者（等于或大于18岁）的细胞间隙葡萄糖水平。该信息旨在补充而不是替代使—9——用标准家用葡萄糖监测器械获得的信息，旨在探测走势和追踪图形，供专业医生审查。这些值并不直接用于进行疗法调整，而是用于指示可能需要进行指尖毛细血管血糖检测。该系统收集的信息，可以通过下载显示在计算机屏幕上，供专业医生在整个记录间期（建议为72小时）结束之后查看这些数据。该系统提供实时血糖值，从而允许用户可以跟踪血糖浓度变化的模式，它还存贮数据，以便对其进行分析来跟踪模式。血糖数据可以进一步下载到计算机软件上，用于对历史血糖值进行分析。该器械用途旨在连续或定期记录2型糖尿病成年患者（等于或大于18岁）的细胞间隙葡萄糖水平。该信息旨在补充而不是替代使用标准家用葡萄糖监测器械获得的信息，旨在探测走势和追踪图形，供专业医生审查。这些值并不直接用于进行疗法调整，而是用于指示可能需要进行指尖毛细血管血糖检测。该系统收集的信息，可以通过下载显示在计算机屏幕上，供专业医生在整个记录间期（建议为72小时）结束之后查看这些数据。该系统提供实时血糖值，从而允许用户可以跟踪血糖浓度变化的模式，它还存贮数据，以便对其进行分析来跟踪模式。血糖数据可以进一步下载到计算机软件上，用于对历史血糖值进行分析。2.禁忌症根据产品特性，说明产品不适用的情况，如由于产品的传感器需要用胶布固定在皮肤上，所以过敏性皮肤患者或易患皮肤溃疡的人慎用等，在进行核磁共振成像（MRI）之前，必须移除该产品。——10—（六）参考的同类产品或前代产品的情况应当阐述参考的同类产品或前代产品的情况，应当阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。同时列表比较说明产品与参考产品在工作原理（如有创、化学反应）、结构组成、制造材料（包括动物源性材料、药物成分、生物活性物质、符合的标准等信息）、性能要求、作用方式（如植入、介入）、适用范围、传感器存储条件（温度、湿度）、运行温度和灭菌有效期等方面的异同。传感器性能要求比对资料应至少包括葡萄糖监测范围、线性、响应时间、重复性、稳定性、药物干扰、温度响应、氧化反应、防水性能、传感器佩戴时间（小时）、校正次数、报警功能、检测频率（分钟）等。在对比材料中应注意突出注册产品与对比产品的不同，及不同点的原理基础和性能等，在前面资料应有相应