解热镇痛消炎药

1解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs林蓉副教授西安交通大学医学院药理系2解热镇痛抗炎药一、概念二、药物的分类按化学结构的不同，可将NSAIDs分为四类：解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛、较强抗炎和抗风湿作用的药物。此类药物也称为非甾体抗炎药(NSAIDs)。由于阿司匹林是本类药物的典型代表药，故也成为“阿司匹林类药物”。水杨酸类苯胺类吡唑酮类其它有机酸类3NSAIDs发展简史•1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylicacid）•1899年Bayer药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河•20世纪50年代合成了吡唑酮类•20世纪60年代合成了吲哚乙酸类•20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等4OHOCOOHOH前列腺素（prostaglandin，PG）OHOCOOHOH前列腺素是一族含有一个五碳和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。1.合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。2.PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。3.PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。PGE2PGF2a5非甾体类抗炎药的共同作用：1.解热作用：降低发热病人的体温，但对正常人的体温无影响2.镇痛作用：特点：①中等程度镇痛②镇痛不产生欣快感，无成瘾性③镇痛作用的部位在外周3.抗炎作用：抑制炎症介质PG的合成，缓解症状，减轻炎症时的红肿热痛。6感染原和细菌内毒素等外源性致热源机体内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中枢PG的合成增加解热镇痛药体温调节中枢体温升高（发热）（—）致热原与发热7体温的调节温度感受器(体表，内脏，中枢)冷热刺激下丘脑前部视前区温度敏感神经元信号传入影响体温调节中枢冷刺激热刺激产热散热产热散热保持体温恒定8非甾体类抗炎药的共同作用：1.解热作用：降低发热病人的体温，但对正常人的体温无影响2.镇痛作用：特点：①中等程度镇痛②镇痛不产生欣快感，无成瘾性③镇痛作用的部位在外周3.抗炎作用：抑制炎症介质PG的合成，缓解症状，减轻炎症时的红肿热痛。9解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏炎症（红斑、水肿、疼痛）10非甾体类抗炎药的共同作用：1.解热作用：降低发热病人的体温，但对正常人的体温无影响2.镇痛作用：特点：①中等程度镇痛②镇痛不产生欣快感，无成瘾性③镇痛作用的部位在外周3.抗炎作用：抑制炎症介质PG的合成，缓解症状，减轻炎症时的红肿热痛。11解热镇痛抗炎药临床药理学特点起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等不是病因性治疗药NSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/312解热镇痛药分类及代表性药物•水杨酸类药物:乙酰水杨酸•苯胺类药物:对乙酰氨基酚,非那西丁•吡唑酮类药物:保泰松,羟基保泰松•有机酸类药物:吲哚美辛131875年发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床。水杨酸钠对胃肠道的刺激性大。1898年合成乙酰水杨酸，其解热镇痛作用比水杨酸钠强，且副作用较低。此类药物包括乙酰水杨酸及水杨酸钠，乙酰水杨酸是最常用的药物。乙酰水杨酸又称阿司匹林（aspirin）。乙酰水杨酸及水杨酸钠14水杨酸类—乙酰水杨酸（阿司匹林）【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】吸收（pH值）代谢（肝脏代谢水杨酸的能力有限）解热镇痛抗炎抗风湿作用预防心肌梗塞和脑血栓的形成（抑制血小板聚集）胃肠道反应凝血障碍水杨酸反应过敏反应瑞氏综合症CCOOHOCH3O15水杨酸类—乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酰水杨酸acetylsalicylicacid（阿司匹林aspirin）体内过程:1口服吸收迅速，影响吸收的因素2被脂解酶水解为乙酸和水杨酸3乙酰水杨酸与血浆蛋白结合率低，水杨酸血浆蛋白结合率为80-90％4游离药物分布于各组织，可透过胎盘16代谢：肝药酶代谢，与甘氨酸结合排泄：主要以代谢产物的形式排出体外小剂量时：水解生成水杨酸，一级动力学较大剂量时：按零级动力学大剂量长期用药时：代谢产物排出的百分率下降，水杨酸的百分率上升。碱化尿液可以促进水杨酸的排出。17药理作用和应用1.解热镇痛：作用较强,可使急性风湿热病人24-48h内退热,减轻关节红,肿症状。控制风湿热症状迅速而有效.类风湿性关节炎也是首选药。但不能根治。抗风湿需用大剂量,成人每天3-5g,分4次于饭后服.3.影响血栓形成TXA2具有促进血小板聚集和血栓形成作用。阿斯匹林使PG合成酶活性中心的丝氨酸乙酰化而失活,血小板中TXA2生成减少而抗血小板聚集,抗血栓形成2.抗炎,抗风湿阿斯匹林抑制血管壁PG合成酶,减少前列环素(PGI2)生成。PGI2是TXA2生理对抗剂,PGI2生成减少可能促进血栓形成(每天口服75mg)可以防止血栓形成。治疗缺血性心脏病,心绞痛,心肌梗塞,降低病死率和再梗塞率。防止脑血栓形成用小剂量高浓度4.其它:降低结肠癌不良反应adverseeffects1.胃肠道反应刺激胃粘膜所致。血浓过高刺激CTZ,引起恶心,呕吐。大剂量引起胃溃疡和胃出血。内源性PG保护胃粘膜;因为阿斯匹林抑制PG合成,胃粘膜保护功能下降,引起胃出血2.凝血障碍常用剂量阿斯匹林可抗血小板聚集,延长出血时。大剂量可以抑制凝血酶元形成,病人有出血倾向。用维生素K可预防。禁用于肝功不全,低凝血酶元血症,维生素K缺乏3.过敏反应如皮疹,过敏性休克;有出现哮喘者,称为阿斯匹林哮喘。原因是阿斯匹林抑制PG合成,而由花生四烯酸生成的白三烯等增加,白三烯引起支气管收缩,诱发哮喘。禁用于哮喘,鼻息肉4.水杨酸反应头痛,眩晕,恶心,呕吐,耳鸣,视,听力降低.这是水杨酸中毒的表现.严重时酸碱平衡失调,精神错乱。碱化尿液,加快水杨酸排出5.瑞夷综合征严重肝功不全合并脑病20药物相互作用•阿斯匹林与双香豆素合用,从血浆蛋白结合部置换后者,游离型双香豆素血浓增高,增强其抗凝作用,易致出血21水杨酸类—乙酰水杨酸（阿司匹林）【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】吸收（pH值）代谢（肝脏代谢水杨酸的能力有限）解热镇痛抗炎抗风湿作用预防心肌梗塞和脑血栓的形成（抑制血小板聚集）胃肠道反应凝血障碍水杨酸反应过敏反应瑞氏综合症CCOOHOCH3O22苯胺类—非那西丁和对乙酰氨基苯酚【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】NHCOCH3OC2H5NHCOCH3OH非那西丁乙酰氨基苯酚（扑热息痛）口服易吸收，主要在肝脏代谢。非那西丁在肝内去乙基，产生对乙酰氨基酚；或去乙酰基，生成对氨基苯乙醚，该物质可进一步转化为羟基化的毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。2370-80%在肝脏去乙基转变为醋氨酚非那西丁20-30%在肝脏去乙酰基转变为对氨基苯乙醚羟基化毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症溶血性贫血体内过程:24苯胺类—非那西丁和对乙酰氨基苯酚【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。具有缓慢持久的解热镇痛作用,抗炎作用弱过敏反应:如皮疹,对乙酰氨基酚急性中毒致肝坏死。非那西丁过量产生高铁血红蛋白血症.25吡唑酮类—保泰松【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】NCCNCH3(CH2)3COHO1.吸收快而完全；2.与血浆蛋白结合率90%；与双香豆素竞争血浆蛋白结合位点3.可穿过滑膜在关节腔内浓集,停药后三周内，仍可在关节腔中保持较高的浓度。4.肝脏代谢,有肝药酶诱导作用1抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱2.较大剂量促进尿酸的排出，治疗急性痛风1胃肠道反2.水钠潴留3过敏反应4.其他26其它抗炎有机酸类—吲哚美辛（消炎痛）ONCH2COHCH3COClMeO【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。最强的一类PG合成酶抑制剂，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。胃肠道反应中枢神经系统反应抑制造血系统过敏反应27甲芬那酸(mefenamicacid甲灭酸)氯芬那酸(clofenamicacid氯灭酸)1.具有解热镇痛抗炎抗风湿作用2.治疗风湿性和类风湿性关节炎3.不良反应可引起胃出血和胃溃疡;溶血性贫血,骨髓抑制,肝、肾功异常4.氯芬那酸不良反应较少28布洛芬(ibuprofen)1.具有解热镇痛抗炎抗风湿作用2.抑制PG生物合成3.治疗风湿性和类风湿性关节炎4.胃肠反应较轻,易耐受5.偶见视力模糊,中毒性弱视