药物设计与设计人生

凯鹏视算凯鹏视算凯鹏视算药物研发的进程*courtesyMerck-FrosstDrugDesignProcessBIOTECHTRIPOSDiscoveryPhase凯鹏视算计算机辅助的药物设计凯鹏视算锁钥模型凯鹏视算第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide(治疗青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法设计的5－HT1D受体激动剂311C90(治疗偏头痛)，进入三期临床研究美国EliLilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en(抗感冒药物)进入临床研究治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市计算机辅助药物设计成功的例子凯鹏视算药物设计流程•建模和显示•基于配体的设计(定量构效关系和药效团分析)•化学信息学•组合化学库设计与分子多样性•结构生物学和生物信息学•从头药物设计•虚拟筛选•核磁数据辅助解析凯鹏视算TotalSolutions凯鹏视算MolecularModelling&Visualisation分子建模与可视化Modelling&VisualisationSYBYL/Base（基础平台）AMPAC（半经验量化）MOPAC（半经验量化）MM3_2000（分子力学）MOLCAD（图形显示）AdvancedComputation（构像分析）凯鹏视算SYBYLGraphicswindowTextportSoftwareIntroduction凯鹏视算MOLCADModelling&Visualisation凯鹏视算AdvancedComputation•AdvancedComputation内置了多种构像分析的工具。包括系统构像搜索法，格点构象搜索法，随机搜索法，基于遗传算法的构像分析。•帮助用户确定分子的优势低能量构象，为QSAR，药效团分析等等模块提供素材。•Systematicsearchexample10conformations95conformationsTorsionangle凯鹏视算QSAR&ADME定量构效关系与药动学性质预测•QSARwithCoMFA（比较场分析）•AdvancedCoMFA•HQSAR（全息法定量构效关系）•ClogP/CMR（疏水参数与分子折射率）•Distill（公共子结构分析）•MolConnZ（拓扑指数）QSAR凯鹏视算QSAR&ADME•Modules•QSARwithCoMFA,AdvancedCoMFA,HQSAR,clogP/CMR,Distill,VolSurf•研究的内容•计算与化合物活性性质相关的结构特征•构建预测化合物活性的模型•生物活性,ADME性质•根据模型预测活性和ADME性质•在药物发现中所起的作用•为筛选和合成新化合物提供信息•为药物设计提供新思路凯鹏视算CoMFA-Interpretation•与活性高度相关的网格被用某些特定的颜色标记出来，指示用户修饰分子的思路。LessstericbulkMorenegativechargeQSAR&ADME凯鹏视算PharmacophorePerception药效团分析Pharmacophoreperception•DISCOtech•GASP凯鹏视算WhatisaPharmacophore?•例子-TagametandZantac•在体内具有相同的生物学效应•结合到相同的受体•whatdotheyhaveincommonin2D?SulphurRingNitrogenrichsection•whatdotheyhaveincommonin3D?H-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobe凯鹏视算ChemicalInformatics化学信息学ChemicalInformaticsUNITY（数据库管理与搜索）CONCORD/SteroPlex（2D-3D）SARNavigator（高通量筛选数据分析）凯鹏视算BiomolecularSoftwareBiomolecularSoftwareBiopolymer（生物大分子）Composer（同源模建）MatchMaker（穿线法）GeneFold（复合穿线法）FUGUE（远程同源模建）ProTable（蛋白质结构分析）SiteID（结合位点分析）LeapFrog（从头设计）Rachel凯鹏视算ProTable（合理性分析）ComputestructurequalitydatainMSSAndvisualiseitontheactualstructureBiomolecularSoftware凯鹏视算VirtualScreening虚拟筛选VirtualScreeningFlexXFlexX-PharmCscoreCombiFlexXFlexS凯鹏视算CScore•多种评价函数共同进行打分。G_scoreD_scorePMF_scoreChemScoreGOLD程序DOCK程序*GLIDE程序•多种评价函数的一致性评价就是更具有参考意义的CScoreVirtualScreening凯鹏视算DatabaseScreenwithDOCKTop1%~10%ScreenwithFlexXLeadCompounds2MillionCompsVirtualScreening虚拟筛选方法凯鹏视算FlexX–唾液酸酶凯鹏视算设计人生凯鹏视算Whatdoweneedtolearn•Howtostudy•Howtousetime•Howtosolveproblems凯鹏视算Thismomentwillnap,youwillhaveadream;Butthismomentstudy,youwillinte－rpretadream凯鹏视算Thoughtisalreadyislate,exactlyistheearliesttime凯鹏视算Timethestudypainistemporary,hasnotlearnedthepainislife-long凯鹏视算Thestudycertainlyisnotthelifecomplete.But,sincecontinuallylifepartof-studiesalsoisunabletoconquer,whatbutalsocanmake?凯鹏视算Pleaseenjoythepainwhichisunabletoavoid凯鹏视算爱因斯坦就曾提出：“人的差异在于业余时间。”凯鹏视算三年前的决定，决定你三年后的生活。凯鹏视算相信自己，成功在望慎重选择永不放弃凯鹏视算