药品注册现场核查要点与判定原则

药品注册现场核查要点与判定原则内容提要一历史背景二《药品注册现场核查管理规定》解读三药品注册现场核查要点及判定原则四现场核查常见问题分析历史背景药品注册管理法规1985《新药审批办法》6章22条1999《新药审批办法》（第2号令）8章57条；7个附件2002《药品注册管理办法》（试行）（第35号令）2005《药品注册管理办法》（第17号令）2007《药品注册管理办法》（第28号令）15章177条，6个附件续配4个规定原始记录与现场核查相关法规1999年《药品研究和申报注册违规处理办法》（试行）2000年《药品研究实验记录暂行规定》2005年《药品注册现场核查及抽样程序与要求》试行2007年《药品注册现场核查要点及判定标准》2008年《药品注册现场核查管理规定》1985年，我国首部《药品管理法》颁布实施，该法明确了对药品注册实施全国集中管理，由国务院主管部门实行统一集中审批。1985年《新药审批办法》第十八条中规定：凡新药的研究、生产、临床、检验、审批等单位或个人违反本办法有关规定、弄虚作假，出具伪证者，按《中华人民共和国药品管理法》及有关法律的规定处理。历史回顾国家药品食品监督管理局（SFDA）自1999年成立以来，我国的《药品注册管理办法》几经修改，先后有四个版本，各办法中对现场考核方面的规定分述如下：历史回顾1999年颁布的《新药审批办法》规定：省级药品监督管理部门受理新药申报后，应对申报的原始资料进行初审，同时派员对试制条件进行实地考察，填写现场考察报告表，并连同初审意见一并上报。解读：99年之前，SFDA没有成立，新药的注册由卫生部的药政部门负责审批，仿制药由药典委员会负责审批，整个审批程序中不涉及现场考核，药品的审评过程不对原始资料和试验条件进行核查，99年的《办法》首次提出了现场考核的概念。历史回顾2002年版《药品注册管理办法》局令第35号规定：第十八条从事药物研究开发的机构必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度；所用试验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。第二十条……申请人应当对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。第二十一条对于境进行的外药物研究国家药品监督管理局根据审查需要派员进行现场考察。历史回顾第二十二条……根据需要对研究情况进行核查，可以要求申请人或者承担试验的药物研究机构按照其申报资料的项目、方法和数据进行重复试验，并派员现场考察试验过程……第四十八条…….资料应当完整、规范，数据必须真实、可靠；对于新药临床研究、新药生产以及已有国家标准药品的审批：第五十四条、第六十三条、第八十三条分别规定：省自治区、直辖市药品监督管理局应当对申报资料进行形式审查；组织对研制（生产）情况及条件进行现场考察……解读：虽然2002年版注册管理办法对现场核查作出了更为详细具体的规定，但是由于宽松的政策导向吸引了大量的资金和人力进入医药研发行业，仿制改剂型的申报量大幅增加，令监管部门应接不暇。2005年版《药品注册管理办法》局令第17号规定：省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门应当自申请受理之日起5日内组织对药物研制情况及条件进行现场核查；抽取1至3个生产批号的检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门应当在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料报送国家食品药品监督管理局，并通知申请人。历史回顾2005年版《药品注册管理办法》局令第17号解读：该版注册管理办法的出台与行政许可法的颁布有一定的关系，就现场考核这一部分，与02版之规定相比没有大的变化。由于过于宽松的政策在一定程度上体现为监管失位，并最终导致了全行业范围的不规范操作。研发企业和生产企业的申报资料编造之风甚嚣尘上，于2005年底总爆发，整个行业进入了核查时代。历史回顾现行2007版《药品注册管理法》局令第28号规定：1.针对新药的临床前：第五十二条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。申请注册的药品属于生物制品的，还需抽取3个生产批号的检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知。2.针对新药的生产：第五十八条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对临床试验情况及有关原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。除生物制品外的其他药品，还需抽取3批样品，向药品检验所发出标准复核的通知。现行2007版《药品注册管理法》局令第28号提出了进行生产现场检查第六十条国家食品药品监督管理局药品审评中心……对申报资料进行审评……经审评符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评中心通知申请人申请生产现场检查，并告知国家食品药品监督管理局药品认证管理中心；经审评不符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评中心将审评意见和有关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据技术审评意见，作出不予批准的决定，发给《审批意见通知件》，并说明理由。第六十一条申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出现场检查的申请。现行2007版《药品注册管理法》局令第28号第六十二条国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，应当在30日内组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1批样品（生物制品抽取3批样品），送进行该药品标准复核的药品检验所检验，并在完成现场检查后10日内将生产现场检查报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。现行2007版《药品注册管理法》局令第28号3.针对仿制药第七十七条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。、现行2007版《药品注册管理法》局令第28号新《办法》使用一整套程序来落实申报资料及其工艺的“真实性”。对“真实性”的高度重视，是有鉴于前几年行业内严重的造假行为。而从2006年的“911”核查开始，历经了多次核查实践.现行2007版《药品注册管理法》局令第28号专项整治成效3.3万个药品注册现场核查：撤回了7999个药品注册申请；药品批准文号清查：注销了4337个批准文号；过渡期品种集中审评处理了2.5万积压品种，其中不批准1.5万个品种（大多为化学药5/6类、中药8/9类），不批准率达61%规范了药品注册秩序，净化了药品研发环境2007年前，中国对于制药企业申报现场的检查一定程度上流于形式。而纵观国际，所有发达国家的药品注册监管无一例外的都非常重视现场检查，并且实施严格的例行复检，可见现场检查的重要性。加强现场核查也是大势所趋。2007年在《药品注册现场核查要点及判定标准》的基础上，2008年5月颁布实施了《药品注册现场核查管理规定》现行2007版《药品注册管理法》局令第28号近五年化药批准数量年份20062007200820092010批件6098147823901515878变化----75.76%-61.71%-36.61%-42.05%0100020003000400050006000700012345年份批准数量批准数量《药品注册现场核查管理规定》解读《药品注册现场核查管理规定》解读《药品注册现场核查管理规定》是2007年版《药品注册管理办法》配套的规范性文件。内容：对现场核查行政主体、工作流程、文书和表格形式及核查要点做出了具体的规定，进一步解释和说明了新《药品注册管理办法》中相关的部分条款，细化和明确了药品注册现场核查的要求。目的：规范药品研制秩序，强化药品注册现场核查，保证核查工作质量，从制度上保证申报资料和样品的真实性、科学性和规范性。《药品注册现场核查管理规定》共有7章、59条；5个附件。依据:《药品注册管理办法》有关药品注册现场核查的要求；核心任务:以确认申报资料的真实性、准确性和完整性为保证药品现场核查合法、有序、规范、高效的开展。《药品注册现场核查管理规定》第一章总则第二章药品注册研制现场核查：第三章药品注册生产现场检查：第四章组织实施第五章药品注册检验抽样要求第六章核查人员管理第七章附则《药品注册现场核查管理规定》药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查。分为“常规”和“有因”核查。研制现场核查：是药监部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。生产现场检查，是药监部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。SFDA核查工作职责负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理。负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；负责组织进口药品注册现场核查；负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查；负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查。省局核查工作职责研制现场核查：负责所受理药品注册申请、补充申请相关的研制现场核查；生产现场检查1.负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查；2.负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查；3.负责所受理药品技术转让、变更处方和生产工艺等补充申请的生产现场检查；协助SFDA、其他省局的核查研究与申报跨省的核查受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责研制现场核查工作；研制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当予以协助。药品注册研制现场核查核查范围1.临床前研究：药学、药理毒理2.临床试验：方案执行、GCP、真实性、一致性等3.报产研制：样品试制、后续稳定性考察；补充研究，等等补充申请的研制现场核查凡需研究工作支持的补充申请，均需对研制情况及实验记录进行核查；变更国内生产制剂的原料药产地属省局备案的补充申请事项，因需进行质量和稳定性对比考察，也需核查。生产现场检查CDE技术审评通过后检查：1.新药、生物制品注册申请（国家局）2.部分新药的注册申请（已上市药品改变剂型、改变给药途径）（省局）3.技术转让及工艺有变更的补充申请（省局）CDE技术审评之前省局检查：1.仿制药注册申请2.工艺未变更补充申请补充申请相关的生产现场检查对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其《药品注册批件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。(注册办法第117条)组织实施核查程序：首次会议：向被核查单位宣布核查内容、要求和纪律等。实施核查:按《药品注册现场核查要点及判定原则》，记录发现的问题,必要时取证；抽样:生物制品申报临床核查时抽样3批。化药\中药申报生产核查时抽样3批综合意见:对核查情况进行讨论汇总，形成核查结果，撰写《药品注册研制现场核查报告》末次会议：宣布核查结果。研制现场核查与抽样申报临床时：省局核查，生物制品抽样3批申报生产时：省局核查，化药、中药抽样3批生产现场检查与抽样新药报产时：技术审评通过后，国家局检查，化药、中药抽样1批；生物制品抽样3批。改剂型、给药途径的新药报产时：技术审评后，省局检查，抽样1批。仿制药：受理后，省局检查，抽样3批补充申请：技术审评后或受理后，省局检查，抽样3批被核查单位的配合如实提供资料，并派员协助核查。可对核查发现的问题作出解释和说明；核查组应进一步予以核实。如对现场核查人员、程序、核查结果等有异议时，可在5日内提出申诉。被核查单位的配合研制情况申报表:信息准确\全面提交记录：及时、齐全核查准备：主要研究者应在场原始票据、委托合同等齐备样品有包装和标识核查配合:情况说明:陈述清晰、有据；