国外二甲双胍不良反应报告综述[1]

专题论坛SpecialForum27药品评价2011年第8卷第1期二甲双胍是临床最常用的口服降血糖药物，药品说明书载其常见的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛，其他少见的不良反应为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等，可以减少维生素B12吸收，但是极少引起贫血，在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。在临床实践中，因其被广泛使用，不良反应的报告也日趋增多，现就近年来国外有关二甲双胍的不良反应报告作如下综述。1.二甲双胍过量使用引起乳酸性酸中毒和肾损伤Lacher等[1]报告了一名15岁女孩在服用38.25g二甲双胍(0.55g/kg体重)企图自杀后出现了乳酸酸中毒和肾损伤。女孩服用二甲双胍1～2h后表现为嗜睡，格拉斯哥昏迷评分(GlasgowComaScale,GCS)为9/15，实验室检查：血清乳酸水平为6.4mmol/L，血糖166mg/dl，pH7.29，血清碳酸氢根17mmol/L，碱剩余-10mmol/L，提示代谢性酸中毒。3h后，GCS评分为7/15，实验室检查：血清乳酸8.7mmol/L，血糖49mg/dl，pH7.2，血清碳酸氢根15mmol/L，碱杨晓晖医学博士，主任医师，博士研究生导师。从事糖尿病及其并发症中医药防治的基础与临床研究20年，主编《实用中医肾脏病学》、《当代心脑肾肝胆病医方集成》等著作15部。获得中华人民共和国教育部科技成果奖、中国高校科学技术奖等奖励多项。Adversereactionofmetformin:foreignliteraturereview国外二甲双胍不良反应报告综述杨晓晖1张力2邓媛瑗1华国栋11北京中医药大学东方医院，北京100078；2国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京100061中图分类号587.1　　文献标识码　A　　文章编号　1672-2809(2011)01-0027-06关键词糖尿病；二甲双胍；不良反应专题论坛SpecialForum28药品评价2011年第8卷第1期剩余-15mmol/L，肌酐最高值为2.4mg/dl，二甲双胍的血药浓度为165mg/dl(治疗水平2mg/L)。服用二甲双胍5～6h后，女孩接受了两次血液透析，血清乳酸降至4.4mmol/L，二甲双胍浓度减为14mg/L。Shenoy[2]报告了一名48岁男性患者，有酗酒史，每日3次服用二甲双胍，每次500mg，已8年，因严重呕吐和腹泻腹痛1天急诊，检查发现患者呈昏睡状态，呼吸困难，频率20次/分，心率92次/分，血压110/74mmHg，血氧饱和度为98%。实验室检查：白细胞计数为33×109/L，中性粒细胞81%，血小板297000/ml，碳酸氢根7.0mEq/L，肌酐2.9mg/dL，尿素氮16mg/dl，阴离子间隙33，血糖288mg/dl，血清渗透压315mOsm/kg，乳酸25.0mmol/L，血乙醇5.9mg/dl，动脉血气：pH6.85，PCO2和PO2分别为17和133，血氧饱和度95%。经连续静脉-静脉血液透析后，乳酸性酸中毒得以改善。Brassoe等[3]报告了2名女性患者，在用二甲双胍治疗2型糖尿病期间出现了乳酸性酸中毒，其中1人死亡。患者1：67岁，患有高血压病，10年来一直每日3次服用二甲双胍500mg，入院时患者面色苍白，意识不清。实验室检查pH6.66。碱剩余-29.8mmol/L，血清乳酸为26.2mmol/L。患者肌酐、钾离子偏高，钠离子偏低，阴离子间隙偏高。经抢救后酸中毒逐渐纠正，患者的乳酸和肌酐降低，但是肝药酶升高，出现了弥散性血管内凝血(DIC)。患者的一般状况改善较慢，突然出现意识丧失，CT扫描显示大范围脑出血，患者死亡。患者2：72岁，17年来一直每日2次服用二甲双胍500mg。入院时呕吐、腹泻腹痛、无尿，实验室检查pH6.72，碱剩余为-29.3mmol/L，乳酸21.3mmol/L，肌酐884mmol/L，阴离子间隙偏高。治疗后代谢性酸中毒纠正，乳酸逐渐恢复正常，肝功能检查显示淀粉酶轻度升高，除外心梗。患者昏迷，CT示大范围脑梗死，随访时患者严重残疾。2.贫血2.1巨幼细胞性贫血Fujita等[4]报告一名67岁女性患者，每日服用2次二甲双胍，每次250mg，10个月后，患者确诊巨幼细胞性贫血。检查示：血红蛋白10.7g/dl，红细胞2.61×1012/L，平均红细胞体积为120.3fL，平均红细胞血红蛋白为41.8pg。维生素B12水平为131pg/ml。于是立即停用二甲双胍，并肌肉注射和口服甲钴铵。3个月后巨幼细胞性贫血治愈，未再复发。2.2溶血性贫血Meir等[5]报告一名68岁女性患者每天服用3次二甲双胍，每次850mg。2周后出现了极度乏力，血红蛋白从一周前的12g/dl下降至8g/dl，平均红细胞容积为96dl，网织红细胞11%，血清铁、转铁蛋白、维生素B12、叶酸均正常，而铁蛋白偏高。血清胆红素降为35mmol/L，血清乳酸脱氢酶(LDH)在正常上限，库姆斯试验(Coombstest)为阴性。停用二甲双胍后，输注2U的红细胞。血红蛋白升至11g/dl，并保持稳定2个月。出院1个月后检查示葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)活动显著降低。2.3溶血性贫血并黄疸Lin等[6]在1998年报告了首例服用二甲双胍出现的溶血性贫血和黄疸。患者46岁，二甲双胍用量为500mg每日3次，10天后患者出现了乏力不适和黄疸。实验室检查提示血清非结合胆红素、LDH升高，但转氨酶正常。血红蛋白为11.7g/dl，红细胞比积为37.6%，平均红细胞体积104fL，网织红细胞计数为3.5%。停用二甲双胍后，黄疸好转，血清胆红素降至正常。后恢复二甲双胍500mg/d，血清总胆红素和非结合胆红素升高，5天后停用二甲双胍，血清胆红素又恢复正常。3.维生素B12缺乏/吸收不良Liu等[7]报告了2名患者在服用二甲双胍治疗2型糖尿病时出现了维生素B12缺乏的症状。患者1：82岁，2型糖尿病病史20年，多年服用二甲双胍1g，每日2次，同时服用法莫替丁，出现了进行性下肢乏力和记忆减退。检查时发现患者下肢肌力下降，反射消失，震动觉和本体感觉丧失。患者呈共济失调步态，简易精神状态量表(MMSE)评分为9/30。检查结专题论坛SpecialForum29药品评价2011年第8卷第1期果示血红蛋白10.3g/dl，维生素B12为97pmol/L，叶酸正常。停止服用二甲双胍并开始维生素B12治疗，步态、腿部力量、MMSE和血液学异常均改善。患者2：女性，年龄不详，8年来一直用二甲双胍，近两年来出现了腹泻。血红蛋白为9.4g/dl，维生素B12为125pmol/L，希林试验示消化道吸收不良。二甲双胍停用，腹泻和血液异常好转。Gilligan[8]报告了一名63岁患者用二甲双胍治疗2型糖尿病(剂量不详)已有5年，呕吐恶心3年。检查发现维生素B12为109.7pg/ml。红细胞压积较低，平均红细胞体积偏高，患者有中度大红细胞症。希林试验结果为维生素B12吸收不良。用磺酰脲药物替换二甲双胍后，又口服维生素B12两个月，复查希林试验提示维生素B12吸收正常。4.促甲状腺激素减少Vigersky[10]首次报告了4位患者在使用二甲双胍过程中出现了TSH减少，全部患者同时使用左甲状腺素钠。患者1：58岁男性，服用控释二甲双胍100mg/d治疗8个月，血清TSH下降，从1.6～1.9mU/ml降至0.11mU/ml。二甲双胍停用6个月后TSH升至基线水平。约2个月后患者复用二甲双胍1500mg/d，约1年后TSH为0.11mU/ml，于是用罗格列酮替代二甲双胍，TSH正常。患者2：67岁女性，用二甲双胍500mg/d治疗2型糖尿病，2个月后TSH由0.64mU/ml降至0.31mU/ml。将二甲双胍增至1000mg/d后，血清TSH减为0.17mU/ml(患者预后不知)。患者3：66岁男性，服用二甲双胍100mg/d，治疗2型糖尿病，6个月后TSH从1.30mU/ml降至0.14mU/ml。减少左甲状腺素后，其血清游离甲状腺素从1.65减至1.06ng/dl(患者预后不知)。患者4：57岁女性，服用控释二甲双胍500mg/d治疗2型糖尿病，3个月后TSH由1.91mU/ml降为0.39mU/ml。停用二甲双胍5、14周后，TSH分别为0.54mU/ml、1.17mU/ml。5.皮肤病变Burger[11]报告了首例使用二甲双胍致多形性红斑病例。患者58岁，4年来一直服用二甲双胍500mg每日2次治疗2型糖尿病，出现了皮疹。停用药物3天后患者于急诊就诊，检查发现患者胸、背、颈部，手掌和四肢外侧出现瘙痒性痛性皮疹。用苯海拉明和炉甘石洗剂治疗2周后好转，未再出现其他并发症。6.碱中毒Bryant[12]报告了首例服用二甲双胍发生的碱中毒病例，患者84岁，3天前用二甲双胍(剂量不知)治疗2型糖尿病，到急诊后，患者失去方向感，意识丧失，不能正确回答问题，血压为169/90mmHg，心率120次/分，库斯莫(Kussmaul's)呼吸，频率24次/分，血氧饱和度99%，血糖307mg/dl，pH7.66，PCO212mmHg，PO2123mmHg，乳酸3.7mmol/L，肌酐和尿素氮分别为1.3mg/dl和42mg/dl，CO2为13mEq/L，阴离子间隙为14。临床毒理学家推测诊断为二甲双胍毒性，建议使用胰岛素控制血糖，其他药物除了二甲双胍以外继续使用。第二天患者感觉良好，未有任何主诉，检查示精神状态恢复至正常基线。随访时患者没有出现其他不适，电解质一直保持在正常范围内。7.低血糖Zitzmann等[13]报告了首例二甲双胍致老年患者低血糖。患者79岁，女性，使用喹那普利和氢氯噻嗪近3年，才开始服用二甲双胍850mg每日2次。在服专题论坛SpecialForum30药品评价2011年第8卷第1期用二甲双胍以前，患者没有出现过任何低血糖症状。服用二甲双胍2个月后，因恶心、眩晕怀疑脑血管缺血和意识不清逐渐加重就诊，入院时患者困倦昏迷，血糖为2mmol/L，HbA1c4.6%，钾离子3.34mmol/L。腹部超声和CT检查提示双侧肾实质囊肿和肾下极有一个梗死灶。输注葡萄糖液后，患者意识马上恢复，不到1h患者苏醒。1.5h测血糖为15.7mmol/L，3.5h测为5.7mmol/L。第二天，患者空腹血糖值为3.8mmol/L。8天内低血糖没有复发。8.消化道不良反应8.1腹泻Foss[14]报告一名49岁患者，5年来一直每日3次服用850mg二甲双胍治疗2型糖尿病，逐渐出现慢性腹泻，同时服用阿托伐他汀。服用洛哌丁胺2个月后，腹泻加重，每日排便3～4次，同时伴有尿失禁、恶心和腹部痉挛，阿托伐他汀停用后腹泻依旧存在。3个月后停用了二甲双胍，腹泻于3天内好转。7个月内没有再出现腹泻。8.2消化道出血Burrull-Madero[15]报告一名44岁男性患者，6个月以来患者一直服用二甲双胍1.7g/d治疗肥胖，因严重下消化道出血住院，停用二甲双胍后，对患者实施了手术治疗，6天后出院。1年随访中患者没有再出现消化道出血。8.3急性胰腺炎Ben等[16]首次报告一名21岁女性患者，过量服用二甲双胍后出现急性胰腺炎。患者服用二甲双胍45g(53×850mg)2h后出现了呕吐和上腹部持续疼痛。10h后出现腹部轻度压痛，血压120/60mmHg，心率68次/分。血气分析：代谢性酸中毒，pH6.96，PO2136mmHg，PCO215mmHg，碳酸氢根3.4mmol/L，血氧饱和度97%，离子间隙37mEq/L，实验室检查：钠离子145.4mmol/L、钾离子4.98mmol/L、氯离子94mmol/L，血糖1.3mmol/L。按低血糖和乳酸性酸中毒治疗，2h后血压为90/40mmHg，心率114次/分，腹部压痛未有缓解。血糖25mmol/L，白细胞计数46.3×109/L，怀疑为胰腺炎。实验室检查示脂肪