癌痛药物治疗新趋势-zcz

癌痛药物治疗的新趋势---从现代视角看WHO阶梯治疗策略周承志广州呼吸疾病研究所广州医科大学附属第一医院概述疼痛时最常见的癌症相关症状之一，也是患者最恐惧的症状之一。癌症疼痛可能发生在癌症的各个阶段，影响患者的治疗及生活质量新诊断的癌症患者中大约有1/4出现疼痛，正在接受治疗的患者有1/2伴有疼痛，进展期患者大约3/4伴有疼痛。癌症疼痛的治疗已成为癌症治疗的一个重要组成部分疼痛的分类伤害感受性疼痛是完整的伤害感受器受到有害刺激引起的反应，疼痛的感知与组织损伤有关。神经病理性疼痛是指当神经纤维受损或神经系统因创伤或疾病发生异常改变时也会产生自发冲动，引起的痛感会投射到神经起源部位。疼痛的分类疼痛的分类慢性非癌痛与慢性癌痛有显著的不同对于癌痛患者，疼痛的缓解依赖于肿瘤细胞的杀灭或阻断疼痛传导路径。多数患者的预期生存时间有限，通常较少考虑药物的依赖性或可能引起的长期毒性慢性非癌痛患者镇痛的同时不仅要求尽可能地降低药物的短期和长期毒性，而且要尽量保留患者的生活质量疼痛治疗的常用方法------药物治疗常用药物麻醉性镇痛药（阿片类镇痛药）：是治疗疼痛的主要药物；常用药有吗啡、芬太尼等非甾体类抗炎药（NSAIDs）：具有解热镇痛和抗炎作用；中等程度镇痛作用；长期应用无耐受性和成瘾性抗抑郁药：除抗抑郁效应外还有镇痛作用，可用于治疗各种慢性疼痛综合征。包括三环类抗抑郁药如阿米替林和单胺氧化酶抑制药镇静催眠抗焦虑药：改善患者的精神症状，达到镇痛目的糖皮质激素：常用的是类固醇激素中的糖皮质激素和性激素其他药物内容癌痛现状及治疗的现代观念WHO阶梯治疗：批判性评价临床实践指南的新内容阿片类药物的滴定阿片药物的选择：羟考酮的优势考虑多模式治疗策略8•癌痛现状及治疗的现代观念•WHO阶梯治疗：关键的评价•临床实践指南的更新内容•阿片类药物的滴定•阿片药物的选择：羟考酮的优势•考虑多模式治疗策略内容疼痛的定义WHO(1979)和IASP(国际疼痛研究协会)(1986)：疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验JamesCampbell(美国疼痛学会主席)(1995)：第五大生命体征亚太地区疼痛论坛(2001)：消除疼痛是患者的基本权利10届IASP(2002)：慢性疼痛是一种疾病生命体征血压体温呼吸脉搏疼痛疼痛治疗的现代观念疼痛永远是恶性的，需要治疗。慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治疗、物理治疗、神经阻滞和神经毁损等疼痛治疗的现代观念WHO三阶梯原则不适于非癌性疼痛治疗，NSAIDs药物长期应用伴有数以千计的死亡，危险性常被低估，而恐阿片症是慢性疼痛治疗不充分的主要原因。阿片类药物在伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好效应，在慢性癌痛和非癌痛同样有效。未来的给药趋势是更靶向化（如基因治疗、受体水平的止痛、细胞移植止痛、新的给药系统、新的分子等）慢性疼痛和不充分镇痛慢性疼痛是一种疾病，而不是急性疼痛的延续由慢性疼痛或者由于不充分镇痛造成的持续性的疼痛不仅可以导致抑郁或者精神障碍，甚至可以使人的躯体发生永久性的损毁由于重复性疼痛的刺激会造成神经系统的持续性重塑（Neuroplasticity）•癌痛治疗的现代观念•WHO阶梯治疗：批判性评价•临床实践指南的新内容•阿片类药物的滴定•阿片药物的选择：羟考酮的优势•考虑多模式治疗策略内容WHO三阶梯止痛治疗•口服首选•按时给药•按阶梯给药•个体化•注意细节WHO阶梯：事实1986年：WHO发布“缓解癌痛”，是WHO发布的第一版关于缓解癌痛的方法2011年：WHO发布缓解癌痛方法25周年在过去的20年里，WHO关于缓解癌痛的方法，即众所周知的“三阶梯止痛原则”也存在争议，该方法简单清晰受到了表扬，同时其不足之处也受到了批评EisenbergE.etal.PainClinicalUpdatesVolXIIINo5,2005WHO阶梯止痛指导原则依然可行吗?24年的经验WHO癌痛治疗三阶梯的更新阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药一线药物二线药物或者是疼痛没有得到控制难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.对2阶梯的挑战癌痛的管理中“弱”阿片药物(或“2阶梯”药物)的临床使用已经受到了挑战目前尚无充分的证据支持或反驳WHO推荐的“NSAID应联合弱阿片药物治疗中度癌痛”McNicolE,etal.JClinOncol2004;22:1975-1992.MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.2005年提出的治疗建议EisenbergE.etal.PainClinicalUpdatesVolXIIINo5,2005•对于轻度疼痛，应起始应用非阿片类药物镇痛治疗。如果疼痛不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量的强阿片药物并进行滴定；•对于中度疼痛，应起始应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗并滴定，加用或不加用非阿片类药物；•重度疼痛的治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；•当有指征时，在任何阶段都可以使用辅助药物(非典型的镇痛药/抗精神病药物)。内容•癌痛现状及治疗新观念•WHO阶梯治疗：批判性评价•临床实践指南的新内容•阿片类药物的滴定•阿片药物的选择：羟考酮的优势•考虑多模式治疗策略临床实践指南(CPG)CPG：疼痛评估使用VAS、VRS或NRS对疼痛强度和治疗效果进行常规评估包括心理困扰在内的所有影响患者的组成部分都应考虑在内且被评估无痛剧痛VAS疼痛评分10cmVRS疼痛评分•无痛1•很轻2•轻度痛3•中度痛4•重度痛5•剧痛6无痛剧痛NRS疼痛评分VAS：视觉模拟评分法VRS法：语言描述评分法NRS：数字分级法癌痛的药物治疗：一般原则Bonica’sManagementofPain4thEdition2010p586选择恰当的镇痛药处方恰当的药物剂量选择恰当的给药途径安排恰当的给药间隔预防持续性疼痛和治疗爆发痛积极的药物剂量滴定预防、预知和处理药物不良反应选择恰当的药物和适当的剂量根据疼痛程度、性质、正在接受的治疗、伴随疾病等情况，合理选择止痛药和辅助药，个体化调整剂量、给药频率，防治不良反应，以获最佳止痛效果。(1)非甾体类药：轻度疼痛;与阿片合用于中重度疼痛(2)阿片类药物：中、重度疼痛治疗的首选药物对乙酰氨基酚扑热息痛，强生公司美索不达米亚南部地区已经在种植罂粟。苏美尔人将鸦片称为“快乐植物”埃及所使用的鸦片传播到希腊和欧洲其它地区西奥佛雷特斯是第一个在其著作中提到鸦片的人。“鸦片”这个词本身来源于希腊词汇“植物汁液”；因此是罂粟的汁液。德国科学家FriedrichSertumer提炼鸦片产生吗啡，“上帝自己的药物”。吗啡被首次用于分娩保泰松PaulJanssen博士，化学家，药理学家和内科医师PaulJanssen博士在比利时合成芬太尼吲哚美辛布洛芬双氯芬酸萘普生吡罗昔康COX-2抑制剂万络撤回花生四烯酸COX-1(基础酶)COX-2(诱导酶)胃肠道肾脏血小板炎症部位巨噬细胞滑液纤维细胞XCOX-2抑制剂(–)传统NSAIDsNSAIDs的COX理论细胞膜破损释放磷脂磷脂酶胃肠道–消化不良、腹痛、溃疡、出血、穿孔1–胃镜下的溃疡发生率:10~20%1–有症状的溃疡或合并症:2~4%/年2–60－80％的病人出血前并无先兆症状3血小板–影响凝血机制、增加出血4对肾脏的不良影响5,6–高血压–水肿1Lichtenstein,etal.ArthritisRheum.1995;38:5–18;2FDADrugBull.1989;19:3–4;3Armstrong,Blower.Gut.1987;28:527–532;4Schafer.JClinPharmacol.1995;35:209–219;5Brooks,Day.NEnglJMed.1991;324:1716–1725;6Whelton,Hamilton.JClinPharmacol.1991:31:588–598.NSAIDs的广泛应用发现了多系统的副作用NSAIDs作用受体药物受体类型μκδ吗啡+++++羟考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++哌替啶+--纳洛酮AntAntAnt度冷丁为什么不推荐用于癌痛癌痛是慢性疼痛，度冷丁不适于慢性痛；止痛强度仅为吗啡的1/10;代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长;有潜在神经毒性和肾毒性;肌肉注射本身产生疼痛。易于成瘾。剂量换算表药物口服非胃肠给药等效剂量吗啡10mg30mg10mg非胃肠道：口服＝1:3可待因15mg30mg吗啡：可待因＝1:6.5～1:10羟考酮10、20、40mg吗啡：羟考酮＝1:0.5芬太尼透皮贴剂25g/h50ug/h吗啡：芬太尼＝75:1～125:1便秘恶心呕吐嗜睡及过度镇静尿潴留瘙痒眩晕精神错乱及中枢神经毒性反应阿片类药物过量及中毒药物滥用及成瘾问题阿片类镇痛药的不良反应镇痛药不良反应的防治阿片类药物过量及中毒呼吸抑制临床表现：呼吸次数减少（小于8次）或潮气量减少、潮式呼吸、紫绀、针尖样瞳孔、嗜睡、昏迷呼吸抑制的解救：建立通畅呼吸道，辅助或控制通气，使用拮抗剂纳洛酮，严密监测，直到恢复自主呼吸出现呼吸抑制的处理：纳洛酮0.4mg溶于生理盐水10ml中，每2分钟静脉推注0.5ml，或将纳洛酮0.8mg加入生理盐水250ml中静脉点滴需长期止痛治疗，或达日限量时，考虑换用阿片类药；联合用药，则只增加阿片类药剂量镇痛药物使用方法:阿片类药物慢性癌痛:推荐选择阿片受体激动剂类药物常用:吗啡即释片，吗啡缓释片、羟考酮缓释片芬太尼透皮贴剂等长期维持治疗：首选口服镇痛药物使用方法：特别提示1、芬太尼透皮贴不推荐用于需要频繁调整剂量的疼痛控制不稳定的疼痛患者，芬太尼透皮贴剂仅用于对阿片治疗耐受的患者。备注：根据FDA指南，阿片类药物耐受是指持续一周或更长时间，每日至少口服60mg吗啡，30mg羟考酮或其他阿片类药物等效止痛剂量2、氨酚羟考酮片（5mg/325mg）含APAP成分，美国FDA规定APAP最大日剂量不得超过3g,中国药典2010版规定日剂量不得超过2g（6片/天），持续使用时间不得超过10天，不做为慢性疼痛的一线选择，慢性疼痛建议使用控缓释制剂。…作为替代治疗，可以选择低剂量的3阶梯阿片类药物(如吗啡或羟考酮)，而非选择可待因或曲马多目前的欧洲治疗推荐LancetOncol2012;13:e58–68疼痛管理弱阿片药物(如可待因\曲马多和二氢可待因)应联合非阿片类镇痛药物治疗中度至重度疼痛低剂量的强阿片药物联合非阿片类镇痛药应被考虑作为弱阿片药物的替代药物Ripamontietal.AnnalsofOncology23(suppl7)2012单药治疗的强力证据WallandMelzack’sTextbookofpain,5thedition.P.453;Bonica’sManagementofpain,4thedition.P.592向上滴定和换药是基本原则,完成滴定后方可考虑下一步治疗!理想状况下，临床医生应处方单一阿片类药物并滴定至稳定的剂量MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.使用强阿片类药物治疗晚期癌痛：一项随机试验WHO阶梯治疗vs.强阿片类药物MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.累计治疗周数的百分比治疗满意的人数治疗未改变的人数WHO阶梯治疗强阿片类药物MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.疼痛强度总体状况VAS评分组A组B组B组A