注射剂与药用玻瓶相容性研究

注射剂与药用玻瓶相容性研究王震2013-09-08目录第一部分：基本概念第二部分：注射剂包装相容性研究的背景第三部分：国际相关法规第四部分：药包材与药品相容性试验的目的第五部分：药包材与药品相容性试验的原则第六部分:相容性研究内容和方法第七部分：药品制造商与包材供应商对接内容第一部分：基本概念1、药包材2、药包材与药物相容性3、药包材与药物相容性试验4、残留物、提取物与浸出物5、药包材研究重要性6、药物包装材料对药品质量的影响1、药包材2、药包材与药物相容性3、药包材与药物相容性试验指导原则定义:•为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而影响药物质量而进行的一种试验。•这种试验为选择合适的包装材料提供了方法和依据。4、残留物、提取物与浸出物1）残留物—不能被所接触药物提取的物质2）浸出物---医药品中出现包材内所含物质（可以被接触介质提取的材料组分）3）提取物---在包装材料中出现的医药品或与包材发生化学反应的物质。5、药包材研究重要性药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。6、药物包装材料对药品质量的影响由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）。6、药物包装材料对药品质量的影响6、药物包装材料对药品质量的影响2、丁基胶塞存在问题2-1、吸附问题2-2、浊度问题2-3、胶塞穿刺落屑2-4、微粒污染1、吸附问题第二部分：注射剂包装相容性研究的背景1、2010年7月9日，药品包材的法规、技术要求及相容性研究研讨会在京召开2、2011年12月29日，CDE就《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》征求意见.3、2012年9月7日国家食品药品监督管理局国食药监注[2012]267号关于印发《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》（试行）的通知•为科学规范和指导化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究工作，保证研究质量，确保药品安全，国家食品药品监督管理局组织制定了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，现予印发，请参照执行。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景4、国食药监办[2008]765号关于进一步加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的通知•药品生产企业应根据产品注册时的相容性实验确定的丁基胶塞生产药品，若变更丁基胶塞的生产厂家，应对药品与变更的丁基胶塞相容性进行实验验证，符合要求并报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门备案后方可使用。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景5、2012年11月8日，食药监办注[2012]132号国家食品药品监督管理局办公室发布《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理》的通知：一、药品生产企业必须切实对所生产的产品质量负责。注射剂产品与所用药用玻璃的相容性研究应符合国家食品药品监督管理局发布的《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（YBB00142002）等相关技术指导原则的要求。凡不符合的，必须立即停止使用该药用玻璃包装，并重新开展规范的研究；依据研究结果选用合适的药用包装材料，并及时提出变更的补充申请。严防选用不恰当药用包装材料造成药品质量问题。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景二、药品生产企业应根据药品的特性选择能保证药品质量的包装材料。对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂，应选择121℃颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。对注射剂类药品包装材料由达不到上述耐水要求的药用玻璃变更为符合上述耐水要求药用玻璃的补充申请，药品生产企业可在完成相关研究后报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门批准。对变更药用玻璃包装生产厂家的，药品生产企业可在完成药品与药用玻璃包装相容性实验验证后，报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门备案。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景三、药品生产企业应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关供应商评估的要求，对药用玻璃生产企业定期进行现场质量审计和回顾分析，与其签订质量协议，建立供应商质量档案，定期考察药用玻璃与药品的相容性。发现药用玻璃生产发生原料、处方、工艺等变更时，应重新进行药品与药用玻璃的相容性验证。购入每批药用玻璃包装后，应按标准进行检验，符合国家标准规定后方可批准使用。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景四、各级食品药品监督管理部门应将对相关药用包装材料的监督检查和监督抽验纳入工作计划，加强对药用包装材料的监管。要重点对以往监督检查中发现问题的企业，加大监督检查和监督抽验频次和力度，对产品质量不符合标准规定的，依法查处。本通知自下发之日起执行。各级食品药品监督管理部门要加强宣传和指导，加大对药用玻璃和注射剂生产企业日常监督管理，督促药品生产企业严格执行有关规定，落实责任，消除安全隐患，确保产品质量。第三部分相关法规及技术要求1、《药品管理法》第六章药品包装的管理第五十二条直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止使用。第五十三条药品包装必须适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用。发运中药材必须有包装。在每件包装上，必须注明品名、产地、日期、调出单位，并附有质量合格的标志。第五十四条药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药的标签，必须印有规定的标志。2、SFDA2000年(局令第21号）《药品包装用材料、容器管理办法》（暂行）于2000年3月17日经国家药品监督管理局局务会审议通过，自2000年10月1日起施行。3、SFDA2004年（局令第13号）《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》于2004年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自2004年7月20日起施行。4、SFDA2012年2012年09月27日发布《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》5、国家食品药品监督管理局办公室《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》食药监办注[2012]132号6、指导原则：《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（YBB60472012）7、技术标准：CFDA直接药品的包装材料和容器标准(中检院，2012.12）8、1999年，美国FDA工业指导原则：人用药和生物制剂的包装系统以及美国药典关于包装的化学测试（660）玻璃9、欧洲药品署EMEA（关于直接接触的塑料包装的指导原则）以及欧洲药典3.2.1要用玻璃容器第三部分：国际相关法规10、日本药典JP关于包装的化学测试7.01---输液用玻璃容器测试包括镉、铅、可提取物质（性状、泡沫实验、PH、锌、还原性物质、蒸发残渣、紫外光谱、急性全身毒性、热源实验、溶血实验11、FDAQ8药品研发指南、ICHQ4通用技术文件CTD文件要求提供：11-1、应对采用的容器密封系统的选择过程及合理性进行说明11-2、直接接触药品包装材料的选择依据11-3、药物与包装容器或标签相互作用应考虑11-4、选择直接接触包装系统时应考虑药品包装材料与剂型的相容性与（包括浸出物）和包装组件的安全性11-5、必要时对次包装系统进行说明。第四部分：药包材与药品相容性试验的目的•药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。为此，国家SDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》(暂行)、《药品包装、标签和说明书管理规定》(暂行)二个局长令，以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料)之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等)，在运输使用过程中(如与药物接触反应，对药物的吸附等)、容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。第五部分：药包材与药品相容性试验的原则评价内容•相容性:药包材的保护功能和承受能力。药包材是否与药物发生生物、化学、物理意义上的反应。药包材在药物有效期自身的稳定性。•稳定性:药物在有效期内的稳定性。在该包装条件下，药品是否发生了生物、化学、物理意义上改变。评价方法•药包材考察项目选择依据YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则SFDA药包材注册申报资料形式审查要点•SFDA药品包装相关标准•玻璃材料的重点考察项目:玻璃中碱性离子的释放-药液的pH有害金属离子向药物制剂的释放不溶性微粒（含脱片）药物与添加剂的被吸附性－药物有效性有色玻璃的避光性注射剂重点考察项目性状、鉴别、pH值、5一羟甲基糠醛、重金属、不溶性微粒、细菌内毒素或热原、含量测定、可见异物、有关物质、无菌、装量、装量差异、渗透压摩尔浓。相容性试验影响因素试验包括:1.高温试验2.高湿度试验3.强光照射试验4.需研究：PH值、氧及其他条件的影响,分解产物的分析方法,创新药物分解产物性质的分析加速试验长期试验特别要求试验过程要求试验必要时应考察使用过程的相容性试验影响因素试验试验条件（一般情况）:时间为10天；第5天和10天分别取样检测高温试验60℃高湿试验25℃；90±5％光照试验4500LX±500LX关注点：药物的稳定性及包装条件注:光照试验与相容性试验条件相同，但其关注的是药物与药品包装材料的变化.批次：药液1批，药包材3批加速试验定义:是在加速条件下进行的试验。目的:通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料试验条件：项目一般情况对温度特别敏感的药物时间6个月6个月温湿度40±2℃/75±5％25±2℃/60±10％取样时间0、1、2、3、6月长期试验定义:是在接近药品的实际贮存条件下进行的试验。目的:为制定药品的有效期提供依据。试验条件：项目一般情况对温度特别敏感的药物时间12个月12个月温湿度25±2℃/60±10％6±2℃/60±10％取样时间(0.3.6.9.12月),均应给出具体的试验日期（如第3个月：某年某月某日）特别要求试验(相容性)•本试验主要对象为塑料包装的眼药水、注射剂、混悬液等液体制剂及铝塑泡罩包装等以考察水份是否会透过包装逸出或渗入。在温度25℃±2℃、相对湿度为20%±5%。在温度25℃±2℃、相对湿度90%±10%条件下放置1、2、3、6月。要严格注意针对包材与药物剂型的性质及特点进行选择。过程要求试验+使用过程试验1、过程要求试验整个试验药物应与包装充分接触,并摸拟实际使用状况。如注射剂应倒置及側放。多剂量包装应进行多次开启。2、使用过程试验必要时应考察临用时配置和使用过程的变化情况第五部分：药包材与药品相容性试验的原则(一)、药物在选择药包材材料、容器时，应