化学药物原料药制备工艺研究

化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析---李眉（一）概述1、相关法规《药品注册管理办法》（局令第28号）正文：生产现场检查附件2：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。SFDA发布的指导原则:---化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则---化学药仿制药研究技术指导原则《化学药品技术标准》----（国食药监注[2008]271号）2、原料药的概念指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的,用于制造药物制剂的活性成分，简称API（activepharmaceuticalingredient）。3、原料药的管理中国----实行批文号管理，需注册申报。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外），符合要求的发批件。•《药品注册管理办法》第二十五条规定----单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。•附件2规定----申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：---原料药的批准证明文件---药品质量标准---检验报告---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书）---销售发票---供货协议•《化学药品技术标准》规定---基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。欧美、加拿大等国----采用递交药品主卷（DMF，DrugMasterFile)备案的形式或作为新药申请资料的一部分。药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。共分四类----I类：原料药/药物活性成分还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体II类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品还包括药品中间体药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）部分“保密”部分原料药++3.2.S.1一般信息（名称、结构、性质）+3.2.S.2生产++3.2.S.2.1生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制+3.2.S.2.4关键步骤控制如果相关+3.2.S.2.5生产工艺验证+3.2.S.2.6生产工艺研究+药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）部分“保密”部分3.2.S.3特性描述+3.2.S.3.1解释+3.2.S.3.2杂质++3.2.S.4原料药质量控制+3.2.S.5参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统+3.2.S.7稳定性+3.2.A附属设备3.2.A.1生产车间及设备++3.2.A.2外来物安全性评估+DMF公开部分生产方法概要•合成路线概述（流程图）•包括纯化方法在内的简要描述•潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）•未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF保密部分生产方法的详细描述•合成路线或生产工艺的详细流程图。•详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。•应解释替代工艺/重新加工。•生产工艺中使用的所有原材料质量标准。•每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。•研磨设备详细情况及工艺参数。DMF保密部分发酵工艺应提供的其它资料：•微生物来源及分类•培养基组成•前体•防腐剂名称及配方•用于去除外来物的工艺描述DMF保密部分植物提取应提供的其它资料：¾植物种类及提取部位¾产地及采集时间¾化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）¾确认没有毒性金属和放射性结构解析及确证•对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论•清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS•如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比标准品的UV和IR光谱图。理化性质•粒度分布对于水溶性差的药物ƒ粒度分布结果ƒ使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查¾多晶型ƒ应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）ƒ质量标准应包括一项确保永远获得首选多晶型的检查杂质研究¾药典标准¾有关物质¾内控杂质¾未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）¾残留溶剂¾催化剂原料药质量控制¾质量标准¾性状¾鉴别¾含量测定¾杂质¾其它特殊检验项目¾分析方法及验证¾应稳定以支持稳定性试验¾批分析¾符合质量标准要求¾包装¾尺寸、材料性质、质量标准¾稳定性¾参照ICHQ1A进行的稳定性考察结果¾实际数值结果¾使用商品包装¾根据拟定的质量标准检验原料药¾承诺继续考察批次无菌API的其它要求¾质量标准中应包括的检验项目¾重金属检验¾细菌内毒素检验¾无菌检验¾API以及与无菌API接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证¾符合GMP要求¾运输考察ICH、FDA都将原料药生产工艺的起始原料作为GMP要求的起点但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求的约束。在起始原料的选择和质控上----FDA要求申请人应当充分考虑如何降低上市后起始原料质量变化可能带来的风险，所谓的质量变化包括:----起始原料的结构（组成）、----杂质概况、----含量（效价）----其它可能影响制剂行为的质量属性的变化。作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的生产过程信息，以供FDA对原料药的质量和安全性进行技术评价。·国内外在原料药的管理方式上有所不同·原料药作为制剂的主要成分，其质量的好坏直接关系到制剂的安全有效、质量可控，所以原料药的有关资料在国内外都是制剂注册申报必不可少的资料之一·国内外在技术资料的要求上基本一致。并且在对制备工艺、过程控制及杂质等的控制方面，国外的要求更为严格。原料药制备工艺质量研究结构确证安全有效性制剂处方工艺稳定性研究4、原料药制备工艺在药物研发中的地位地位•原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。作用·所获得的生产工艺是批准上市后，生产厂进行生产的重要依据，也是药监部门进行GMP检查的依据。·安全有效、质量可控的前提与根本保证。·为药物的结构确证提供线索与方向。·为质量研究及原料药的质量控制提供必要的信息。·影响稳定性[晶型、溶剂（水）化物]质量控制模式：终点控制过程控制质量源于设计对质量控制模式认识的变迁，使我们认识到制备工艺研究的重要性原料药制备工艺研究•获得原料药的过程•实施生产过程控制的过程•赋予原料药质量属性的过程5、原料药制备工艺与验证资料的一般要求1)应全面完整文献研究、理化性质等研究→小试规模→中试规模→大生产规模•申报资料的整理过程是研究者对所进行工作的总结过程，申报资料应能够全面反映各研究阶段的研究内容，对与药物质量相关的关键工艺步骤和重要工艺参数进行详细的描述。•工艺资料也是开展生产现场检查、日常检查和变更申请的重要依据。2)应真实可靠申报资料应根据所进行的研究工作进行整理，资料中的数据、图谱等都应具有可溯性研究者对工艺研究的越深入，对大生产工艺的把握度就越高，对产品质量的把握度就越高，所承担的质量不可控的风险就越小。（二）原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点优良的工艺•可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。•可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间产品质量的一致性，并符合质量标准的要求•合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算《化学药品技术标准》规定---•由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括：•对起始原料、试剂和溶剂的质量控制；•对制备中间体的质量控制；•对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等；原料药工艺研究资料的要求‹完整的工艺路线的描述‹工艺路线的研究资料‹工艺流程图、详细的操作工艺‹起始原料、溶剂、中间体的控制‹三废的处理‹参考文献‹试验图谱主要内容1.合成路线的选择与设计要有依据；2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准;3.合成中间过程要进行控制;4．有机溶媒残留量要进行检测;5.工艺的研究要强调放大与验证;1.合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性设计和选择的一般程序：a.对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线；b.对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识；c.对所采用的工艺有一个初步的评价；通过以上研究为药物的评价提供可靠依据。新的化学实体①根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短;c.收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;确定合理的合成路线。②根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。结构已知的药物通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：a.可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b.可控性（反应条件是否温和、易控）c.稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d.先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）e.合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）实例1.克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）ClC6H5C6H5NNClC6H5C6H5ClNHN+邻氯苯基二苯基氯甲烷咪唑2-5ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5C2C6H6Br,Mg,乙醚SOCl2邻氯苯甲酸乙酯2-5线路1Grignard反应此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。Friedel－Crafts反应CCl4+3C6H6（C6H5)3CClClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6,AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5线路2此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。ClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6,AlCl3C6H6,AlCl3PCl5邻氯苯甲酸2-5氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－CraftsFDA在非专利药的政策法规与技术要求中关于“