临床药物治疗学胃癌

胃癌概述•胃癌是最常见的恶性肿瘤之一•全球每年新发病例近百万：41％（中国）•全球每年因胃癌死亡80万：35％（中国）•我国胃癌在各种恶性肿瘤中居首位•男女发病率：2：1（外科学第七版）•好发人群：50岁～80岁•男女之比：2比1•农村的发病率是城市的1.6倍•农村的死亡率是城市的1.9倍病因•胃部的发生与以下因素有关；（1）幽门螺杆菌感染；胃癌HP感染率≥60（13%～30%）（2）饮食/环境因素，生活习惯：（3）遗传因素；例1（4）癌前病变；慢性萎缩性胃炎、胃息肉、胃溃疡、胃大部切除术后的残胃高危人群•1、患有癌前病变：•2、饮食习惯不良：•3、长期酗酒及吸烟：•4、有胃癌或食管癌家族史：患者家属发病率高2~3倍•5、长期心理状态不佳：•6、某些特殊职业：•7、地质、水质含有害物质：•8、幽门螺旋杆菌（Hp）感染：有研究称约半数胃癌与幽门螺杆菌感染有关。国人约60%感染该菌，但仅0.03%的人群患胃癌。癌前病变是指有癌变倾向的良性疾病:•（1）慢性萎缩性胃炎，≈10%；•（2）慢性胃溃疡，≤3%；•（3）胃息肉，直径2cm，多发、基底宽；•（4）胃部分切除者，残胃≈0.3%-10%；•（5）其他癌前病变：巨大胃粘膜肥厚症，疣状胃炎等；•（6）胃镜活检病理类型：①异形增生，也称不典型增生；重度不典型增生（癌前病变/早期癌）②胃间变则癌变机会多；③大肠型肠化生与胃癌发生关系密切。间变性肿瘤•肿瘤主要由未分化的细胞构成，称为间变性肿瘤。•即分化很差异型显著的恶性肿瘤，多为高度恶性的肿瘤。•特点：1.难以确定其组织来源；2.快速生长；3.早期转移的可能性大。早期胃癌•癌组织浸润仅限于粘膜层及粘膜下层者均属早期胃癌（深度）•早期发现和规范化的治疗是提高疗效的关键。•早期胃癌（7.5%；检出率：中国10%，日本60%)临床表现1.早期胃癌：•70%以上无症状•（症状不典型）上腹轻度不适2.进展期胃癌：•上腹不适或疼痛；频率程度•上腹部饱胀感（老年人）进展期胃癌最早症状嗳气、返酸、呕吐•位于贲门：可感到进食不通畅•位于幽门：出现梗阻•食欲减退50%，消瘦乏力40%-60%：•消化道出血：呕血（10%）黑便（35%）大便潜血阳性（60-80%)•穿孔3.终末期胃癌死亡前症状•恶液质•疼痛•融合成团的转移淋巴结•水肿•黄疸肝脾肿大•营养不良衰减胃癌的伴癌综合征•胃癌的伴癌综合征是胃癌细胞直接或间接产生某些特殊激素和生理活性产物所致特殊的临床表现，可涉及机体各系统。它不是肿瘤本身浸润、转移的机械作用所造成的表现。伴癌综合征1皮肤粘膜与结缔组织方面的表现•痒疹•带状疱疹•皮肌炎•黑棘皮病又•红皮病或脱性皮炎•Bowen氏病伴癌综合征2内分泌与代谢•雌激素升高•皮质醇增多症•类癌综合征胃类癌产生不典型类癌综合征，主要引起骨转移。一般认为类癌综合征是肿瘤释放大量的5-羟色胺所致。伴癌综合征3•神经肌综合征癌症可致非转移性神经疾病又称“副肿瘤综合征”或称癌对神经系统的远隔作用，同时有肌肉病变的称癌性神经肌病。•男性≈3%；女性≈13%•混合性感觉运动周围神经病伴癌综合征4•副肾病综合征是指肿瘤伴有肾脏病变而非肿瘤的肾转移为肾静脉血栓形成和肾淀粉样变性者•病理表现为膜性肾小球肾炎，而膜性肾炎都是以肾病综合征为主要表现伴癌综合征5•血液病综合征及心血管表现•慢性贫血及血小板减少DIC类白血病反应静脉血栓或血管炎非特异血栓性心内膜炎伴多器官梗塞诊断与鉴别诊断诊断•症状•体征:左锁骨上腹部直肠指检胃癌的辅助检查•血常规•大便常规•胃镜•B超(超身内镜)•X线(胸片钡餐)•CT•腹腔镜鉴别诊断鉴别诊断•（1）胃良性溃疡•（2）胃息肉•（3）胃原发性恶性淋巴瘤（0.5%～8%）青壮年多见•（4）胃间质瘤：（0.25%～3%）老年人多见误诊或漏诊原因分析•内镜例2•活检取材•病理内镜漏诊早期癌的原因•①内镜医师对形态认识经验不足•②癌灶所在部位•③癌灶缺乏恶性形态特征•④特殊形态的癌内镜取材偏离原因多种•1.随意取检•2.位置可望而不可及•3.病灶小•4.病灶确认困难息肉癌变区•5.深层浸润表面覆盖正常上皮治疗治疗•手术治疗•化学治疗•靶向治疗•放射治疗•中医治疗•综合治疗手术•根据病人不同的分期、术前状态、术中情况甚至不同的医院条件和医生水平来选择最佳的手术治疗方案。•手术是胃癌主要和传统的治疗手段，主要包括胃部癌灶的切除、及尽可能清扫干净胃癌最可能转移到的淋巴结。手术分类•胃手术切缘分3类：R0切除：胃切缘显微镜下未见癌细胞R1切除：胃切缘显微镜下见癌细胞R2切除：胃切缘肉眼见癌灶•淋巴结清扫范围分为：（至少清除16个淋巴结）D0清扫，即清扫范围不包括所有第1站淋巴结JGCA的14版《胃癌处理规约》D1清扫，即清扫所有第1站淋巴结D2清扫：即清扫所有第1、2站淋巴结D3清扫：即清扫所有第1、2、3站淋巴结。手术•根据病人不同的临床分期，决定治疗方案•术前N难以确认，故而以T、M为主要依据胃周淋巴结分布胃癌手术方式•根治性手术也称为治愈性切除。即将胃癌的原发病灶，连同部分组织及其相应的区域淋巴结一并切除，临床上不残留任何癌组织。•姑息性手术姑息性切除只能解除幽门梗阻、出血、疼痛以缓解症状胃癌姑息性切除生存率（11．7％，5年)端残留癌的疗效胃周围浸润残留转移淋巴结与肝转移腹膜种植为最差胃癌根治术•以根治性切除为目的及标准所进行的手术，其要求切除2／3以上胃及D2淋巴结清扫术。•胃癌根治手术的规范化即手术原则的具体化临床资料对照术后常见并发症•（1）吻合口出血：例3•（2）吻合口漏/瘘：•（3）反流性食管炎：•（4）吻合口炎或溃疡例4•（5）输入袢综合征：•（6）空肠造口处不全梗阻：•（7）倾倒综合征：•（8）十二指肠残端漏例5早期胃癌的根治性内窥镜下治疗•具备两个条件，一是肿瘤无淋巴及远处转移，另是能将癌组织完全消灭。•指征：1．绝对指证①灶性癌；②小于3厘米的Ⅱа型早期胃癌③小于2厘米的胃炎样早期胃癌2．相对指证①估计淋巴转移率极低的早期胃癌，微小癌1．7％；②拒绝手术者或不宜作手术的早期胃癌。癌症侵犯周围组织•扩大根治术/联合脏器切除/区域切除研究进展•D2根治术，目前被一致认为进展期胃癌的标准术式•可耐受行根治者，其术中淋巴结清扫个数（＜40个）直接与预后相关•D2清扫结合清扫下的淋巴结总数更能反映手术的根治程度和质量•鞘内清扫，鞘外清扫仍有争议研究进展•很多证据表明清扫的淋巴结越多生存期越长。(病理阴性的淋巴结10-30%有微转移)•若是技术条件许可，清扫第12组（即肝十二指肠韧带的脉络化）及13组淋巴结（对预防或延迟晚期患者复发后引起的黄疸有较大作用，如此可延长生存期或改善生活质量）化学治疗•化学治疗（化疗）是指运用药物治疗疾病的方法，旨在杀伤扩散到全身的癌细胞。•化疗目的：•（1）治愈癌症，使癌灶消失；•（2）若不能治愈，则控制癌灶进展；•（3）若不能治愈或控制进展，则缓解症状。化学治疗•（1）辅助化疗•（2）病灶治疗•（3）腔内治疗•主要药物：氟尿嘧啶、蒽环类药物和顺铂•观点：靶向治疗•利用癌细胞特有而正常细胞没有的分子结构作为药物作用靶点进行治疗，称为靶向治疗，可减轻正常细胞损害、针对性损伤癌细胞。•西妥昔单抗(爱必妥)•贝伐单抗•吉非替尼(易瑞沙)•厄罗替尼(特罗凯)•伊马替尼放射治疗•用放射线杀伤癌组织的手段，称为放射性治疗（放疗）。•敏感性低联合其他治疗•肿瘤的特性有关其他治疗•中医中药•支持治疗•综合治疗背景进展日本胃癌简介•《胃癌处理规约》主要内容是胃癌进行程度、癌肿状态（原发癌、转移、分期）的记载方法和治疗结果的评价方法。•《胃癌治疗指南》主要内容是各种治疗方法及其适应症、临床具体方法等。日本胃癌学会•《胃癌处理规约》和《胃癌治疗指南》•2010年3月《胃癌处理规约》第14版•2010年10月《胃癌治疗指南》第3版胃癌胃壁浸润深度（T）记载•TX癌浸润深度不明者•T0无癌•T1癌局限于黏膜（M）或黏膜下层（SM）•T1a癌局限于黏膜（M）•T1b癌局限于黏膜下层（SM）•T2癌浸润越过黏膜下层，但局限于固有肌层（MP）•T3癌浸润越过固有肌层，但局限于浆膜下组织（SS）•T4癌浸润达浆膜面或露出，或波及其他脏器•T4a癌浸润达浆膜面或穿破露出于腹腔（SE）•T4b癌浸润直接到达其他脏器（SI）•侵及邻近结构----特指以下组织器官：脾脏、横结肠、肝、膈肌、胰腺、腹壁、肾上腺、肾脏、小肠及后腹膜。侵犯食管或十二指肠时，以包括胃病灶在内最深的侵犯为T标准。淋巴结转移程度•NX区域淋巴结转移有无不明确者•N0区域淋巴结无转移•N1区域淋巴结转移1~2枚•N2区域淋巴结转移3~6枚•N3区域淋巴结转移7枚以上•N3a区域淋巴结转移7~15枚•N3b区域淋巴结转移≥16枚病期分类2010年进展•2010年后，国际上临床医师应用最多的胃癌二大分期系统，即AJCC（美国癌症联合会）和UICC（国际抗癌联盟）联合推出的第7版胃癌分期手册和JGCA(日本胃癌协会)推出的第14版《胃癌处理规约》的T、N、M分期及TNM分期标准终于实现了统一，•在世界范围内横向评价胃癌疗效提供了权威的标准，对促进胃癌的临床研究具有不可估量的作用。诊疗规范判断标准•NCCN共识级别1级基于高水平证据，NCCN已达成统一的共识。2A级基于(包括临床经验)的低水平证据，NCCN有统一共识。2B级基于(包括临床经验)的低水平证据，NCCN末达成统一共识(但是没有较大的分歧)。3级NCCN对于标准治疗方案存在较大的分歧。•注：如没有特别注明，所有共识级别均属2A级。2010版NCCN胃癌指南•外科治疗原则更新在本版指南的外科治疗原则中，最大的变化无疑是西方学者开始充分接受亚洲学者的意见。•通过对胃癌淋巴结清扫问题的进一步分析，包括腹腔干属支具名血管周围淋巴结的D2淋巴结清扫成为标准治疗方案。病因•幽门螺旋杆菌（Hp）的处理方面，本版指南在原有基础上继续强调其检测的必要性，并特别指出如患者存在Hp感染相关症状，应予治疗。治疗•多学科治疗继续受重视本版指南延续了对多学科治疗的重视，措辞更为积极•NCCN专家组坚信：“应鼓励参与诊治患者的各学科制定多学科治疗决策”。手术1•本版指南特别指出，在较大规模的肿瘤中心由有经验的外科医生完成的“改良”D2手术（不联合胰腺切除或脾切除），确实可降低死亡率并带来生存益处，因此胃癌根治术应在大规模的肿瘤中心由有经验的外科医生完成，同时需包括区域淋巴结——胃周淋巴结清扫（D1），以及伴随腹腔干具名血管的淋巴结清扫（D2），目的是至少检查15个或更多的淋巴结。手术2•腹腔镜探查可能适用于影像学检查未能发现转移灶的选择性病例，指南予以2B级推荐•实际操作手术3•对腹膜受累、远处转移或局部晚期（肿瘤侵犯或包绕主要大血管）的患者，本版指南则强调，除非患者出现相关症状，否则不应行姑息性胃切除术，并且即使进行手术也不要求清扫淋巴结。胃空肠吻合旁路手术对缓解患者的梗阻症状可能有效。晚期病人的处理•最佳支持治疗的目的是预防和减轻患者的病痛，并使患者及其家属尽可能获得最佳的生活质量。并发症的处理•针对出血，本版指南尤其强调了多学科综合支持治疗的重要性。•而对于梗阻的患者，内镜下放置自扩性金属支架（SEMS）被置于与传统外科手术治疗同等重要的位置。一项系统性回顾分析表明，SEMS可使预期寿命较短的患者获得更有利的转归，而胃空肠吻合则更适于预期生存期较长的患者。化疗领域•化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌患者的价值得到了NCCN专家组的肯定，进而成为转移性或局部晚期胃癌的标准治疗之一（2A级证据）。•新版NCCN指南在胃癌术前放化疗中增加了顺铂联合氟脲嘧啶类的化疗方案（2B级推荐）营养支持•NCCN指南还强调了在化放疗过程中以及早期恢复时进行充分的肠内和（或）静脉补液的必要性。胃癌诊疗规范（2011版）•视频地址：•应当采取综合治疗的原则，即根据肿瘤病理学类型及