国际药品注册简介

药品国际注册简介王淑仙研究员中国医学基金会新药发展基金管理委员会主任国家食品药品管理局药品评价中心原副主任200410药品进入国际市场的准则药品作为特殊商品，每一个国家对药品的准入都非常严格，必须审批。中国：《中华人民共和国药品管理法》第五章,第三十九条规定，进口药品，需经国务院药品监督管理部门组织审查，经审查确认符合质量标准，安全有效的，发给进口药品注册证书，方可批准进口。美国：药品进口美国，必须由FDA批准。由于FDA在世界各国医药界的权威性，它的批准对于取得整个国际市场有举足轻重的意义。我国是最大的原料药生产国，而美国则是最大的原料药进口国。在每年近100亿美元的美国药品制剂的销售额中，所用原料的70%从外国进口，其中印度和中国是主要的来源国。美国市场理应成为中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。在药品生市场日趋国际化的今天，企业产品获得美国FDA的批准已是大势所趋。比如，2001年美国9.11事件之后，需大量的环丙沙星，我国有最大的生产能力，却没有获得美国FDA的批准。大定单由德国一家公司取得。现在越来越多的企业，特别是其产品在国际市场上已经具有相当大的影响力的企业，已经意识到产品进入国际市场的重要性和必要性，开始为产品进入美国市场做准备工作基本概念一药品国际注册的定义药品国际注册：是指药品出口到国外时必须获得进口国的许可，即获得许可证，按照进口国对进口药品注册登记管理办法编制相关文件，提出申请，递交资料，获得许可证的过程。或针对药品出口从事的一切申请注册活动通常被人们称为DMF注册。二药品国际注册的分类1、按区域划分1).美国注册：在美国联邦药品、食品、化妆品管理局注册，简称FDA注册。2).欧洲药典委员会注册：即在欧洲药典委员会的32个成员国内注册，通称申请COS，即欧洲药典适应性证书，CertrificateOfSnitability的缩写。3).在欧洲其它国家药品主管部门注册，即产品出口到欧洲的某个国家，就必须在那个国家获得许可证，在欧洲那个国家注册主要是针对产品只销售到那个国家或者是注册的产品没有收载到欧洲药典是只收载到某个国家的药典里。通常叫EDMF注册。如产品在英国销售就必须在英国注册，在瑞士出口就的在瑞士注册.4).在世界上其它国家注册，根据企业产品出口的需要，如果进口国要求注册的就必须按照进口国的要求编制注册资料进行注册，如日本国注册，俄罗斯注册，印度注册等，现在一般在FDA和欧洲药典委员会以及欧洲部分国家注册的较多，而在其它国家和地区注册的较少，国际上也有一些国家进口药品不需要注册。2、按注册种类划分：1).FDA注册2).申请COS即欧洲药典适应性证明书3).申请EDMF注册号3、按注册药品使用对象分：1).人用药的注册，即DMF注册2).兽用药的注册，即VMF注册三药品国际注册的区别美国药品食品管理局注册即FDA注册，按照美国联邦法规（CodeofFederalRegulation）第210及第211中的有关规定，任何进入美国市场的药品（包括原料药品）都需要先获得FDA的批准，而且所有有关药物的生产加工，包装均应严格符合现行药品生产质量管理规范（GMP）要求。到目前为止与国际其它地区和国家注册的最大的区别在于药品出口企业要申请FDA的现场进行检查，。欧洲药典委员会注册：即申请欧洲药典适应性证书,由欧洲药典委员会颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关各论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。COS证书在欧洲药典委员会的32个成员国内得到承认，它与欧洲药物管理挡案（EDMF，EuropeanDrugMasterFile）在程序和作用上相类似，但又有不同；1.两者都是一种支持药品注册的材料，用于支持使用该原料药的制剂产品在成员国的上市申请。2.两者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件，是其它国家原料药品进入32个欧洲药典委员会成员国的市场必须提交的文件；3.COS和EDMF都可以做为原料药进入欧洲市场的申请程序，可以任选其中之一，没有必要重复申请；4.不同的是COS可由原料药生产商独立申请，而EDMF则必须与使用该原料药的制剂的上市申请同时进行。即COS的申请不需要事先找到欧洲代理商，而EDMF的申请就必须事先找到使用该原料药的欧洲代理商。这个代理商可以是制剂厂家本身也可以是供给制剂厂家的销售商。5.COS是一个证书，而EDMF只给一个参考号（ReferenceNo）四获准注册的凭据1、一般情况下FDA对药品申请注册厂家进行现场检查后发给厂家一份483表，即现场检查缺陷表，厂家针对缺陷表中的缺陷问题迅速提出整改意见或方案，由FDA检查官检查并评估整改报告，并确认所有缺陷问题均得到整改后，结合现场检查的问题给厂家一份检查报告（EIR）拷贝，它是FDA官员依照FOIA和ZICFRPartzo编写的内容。在此报告中会提及该企业申请注册的品种符合GMP标题21联邦法规，210—211部分。2、欧洲药典委员会对药品注册获准后会发给申请药品注册企业一张欧洲药典适应性证明书，简称COS。3、在欧洲其它国家进行EDMF注册，注册当局对企业申请注册的资料即DMF资料或VMF资料审查后如果没有什么需要补充的问题就给申请企业该品种一个注册登记号（ReferenceNo）。药品国际注册机构一.美国药品食品管理局（FDA）食品和药品管理局是美国最古老和最受到尊重的消费者保护机构之一。FDA的职责或使命是：通过帮助安全和有效的产品及时上市并监督投入使用的产品的持续安全性，促进和保护公共健康。FDA1997现行条例（PL105—115）确认了FDA公众健康保护规定并确定了此机构的使命1、通过迅速有效地检查临床研究并及时地对规定产品的上市采取适当措施以促进公众健康；2、对于此类产品，通过确保食品安全、有益、卫生和标识适当；人用药和兽用药的安全有效；人用器具的安全性和有效性有合理保障；化妆品安全并标示适当以及以公众健康和安全免受电子产品辐射来保护公众健康。3.通过适当途径与其它国家的代理参与减少管理负担，协调管理标准并达成适当的互补方案4.按秘书长的规定，应与科学家、药品专家和公共健康专家商议并联合消费者、用户、生产商、进口商、打包商、批发商和零售商执行上述1-3条职责。地址：US.Food&DrugAdministrationCenterForVeterinaryMedicineDivisionOfCompliance(HFV-230)7500StandishPlaceRockville,MD20855Fax:[phone]FDA网址：参考：hypertextupdatedbyjch1998-DCT-19二.欧洲药品质量管理委员会EUROPEANDIRECTORATEFORTHFWUALITYOFMEDICINESCEDQM(EDQM).欧洲药品质量管理委员会是由欧洲32个成员国组成的药品注册与管理机构。欧洲药典中即收载有人用药，也收载有兽用药。地址：226AvenuedeColmar(EntranceMeSchertz)B.P.907F-67029StrasbourgTel:[phone]Fax:[phone]E-mail:[e-mail]、英国兽药管理局地址：[e-mail]2、西班牙药品管理局3、德国药品管理局4、比利时药品管理局5、卢森保药品管理局以及欧洲、亚洲等国药品管理局等，企业可以根据产品销向选定注册国家进行注册。药品国际注册程序一美国FDA注册程序1.按照美国联邦法规（CodeofFederalRegulation）第210及第211中的有关规定，任何进入美国市场的药品都需要先获得FDA的批准，而且所有有关药物的生产加工，包装均应严格符合美国GMP的要求。FDA自2002年6月份正式执行原料药企业CGMP的新标准，即Q7A标准，把对原料药的管制从原来联邦大法典21章的第210和211部分分离出来。现在FDA主要依据Q7A对药品注册和监督进行管理。2.申请FDA注册的基本程序1).进行国际市场行情调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与方向做出正确的判断和预测，分析选择好申请注册的品种。2).选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议，签署委托书保密协议。3).编写申请文件，原料药为DMF文件（如果是兽用原料药就是VMF文件）由代理人完成申请文件终稿的编写，并向FDA递交取得DMF或VMF文件登记号。4).FDA收到申请文件后，经初审合格后，发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。5).企业按美国现行GMP即cGMP要求进行厂房，设施，设备的改造并严格按照Q7A条款建立企业药品生产质量管理的各项软件程序并对相关人员进行培训，让相关人员对cGMP所有程序熟悉，并严格执行。6).应美国制剂生产厂也就是该原料药品的最终用户的申请，FDA派员到原料药生产家按照FDA现行的生产现场检查指南，对照已经被初步审核的DMF或VMF文件进行检查，FDA官员在生产现场检查的基础上出具书面意见，即现场检查缺陷信或警告信，简称483表，并向FDA书面报告检查结果，同时给被查企业一份拷贝件。7).FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并将厂家基本信息和通过的厂家品种输入美国海关的管理监控系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。8).被检查的原料药厂家每年向FDA递交一份DMF或VMF修改材料（注：无论有无修改都应向FDA递交一份报告）？正常情况下，FDA对已通过的厂家2年复查一次。原料药，通过FDA批准有两个阶段，第一阶段是DMF或VMF文件的登记，获得一个登记号，要求递交的DMF文件对所申请药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA要为此文件保密，（如果该文件要通过代理商递交给FDA，代理商必须与企业签订保密协议），该文件是由FDA的药物评价及研究中心（CenterforDrugvalutionandresearch,CDER）审核。当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产的药品的质量的判断。FDA现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美市场上销售的决定。二、欧洲药品管理委员会注册程序在欧洲药品管理委员会注册程序相对简单，原来只是对递交的申请和注册的EDMF资料进行审核，通过后就发证书既COS，不进行现场检查，但是从03‘年开始，欧洲药品管理委员会对国外企业注册的产品也开始进行现场抽查，逐步过度到对每个申请注册的企业进行现场检查。COS证书是考察药品生产企业对欧洲药典符合性的法律文件，过去只注重考查申请品种的生产技术特性，现在逐步加强了对原料药生产条件，即ICHGMP的Q7A标准的检查。COS证书的重要性在于，它是外埠药品进入欧洲销售的惟一质量标准凭证，并且在32个欧洲国家通行无阻。COS针对的是欧洲药典收载的品种，欧洲药典的特色是只提出对原料药的要求，因此EDQM从事的COS认证可以看作是对原料药的认证对于那些未能载入欧洲药典的生物制品和高科技新产品，由位于伦敦的欧洲药品审评委员会（EMEA）负责审评，一旦被其采纳，则该药物可以在欧洲通行而无须到各个国家分别接受审批。自1994年起，EDQM已向全球发放了1410张COS证书，其中425张证书与疯牛病因子有关。中国企业所获的证书数量不超过100张。药品国际注册资料的编写一FDA注册资料的编写1概述：根据美国联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交相关文件，化学原料药按要求提交一份药品主档案即DMF或VMF（兽用药），DMF或VMF是生产企业提供的申请注册药品生产