34β-内酰胺类抗生素

NHNSCH3CH3OOORROABβ-内酰胺类抗生素β－lactamAntibiotics弗莱明第一次看到的生长有青霉菌的培养皿分类青霉素类头孢菌素类β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦非典型β-内酰胺类抗生素头孢西丁，亚胺培南，拉氧头孢单环β-内酰胺类抗生素：氨曲南第一节抗菌机制，作用类型及耐药性【抗菌作用机制】作用于细胞膜内青霉素结合蛋白(PBPs，penicillinbindingproteins)，抑制转肽酶，阻止粘肽合成--胞壁缺损触发自溶酶，细胞溶解死亡转肽酶D-丙氨酸NAc-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GA青霉素头孢菌素【耐药性】一、产生水解酶：青霉素酶，头孢菌素酶二、牵制机制(trappingmechanism)广谱青霉素，二、三代头孢菌素三、作用靶点PBPs的改变：高度耐药：产生一种新的PBP低中度耐药：PBP合成增加，亲和力降低四、细胞壁及外膜通透性改变：omp表达缺少五、缺少自溶酶：仅有抑菌活性，杀菌活性差第二节青霉素类抗生素化学结构6-氨基青霉烷酸（6-APA）及侧链NHNSCH3CH3OOORROAB分类*天然青霉素：青霉素G半合成青霉素耐酸青霉素（苯氧青霉素类）耐酶青霉素（异噁唑青霉素类）广谱青霉素（主要为氨基青霉素类）抗绿脓杆菌青霉素主要作用于G-菌的青霉素青霉素G的结构NHNSCH3CH3OOHOCH2O【体内过程】吸收不耐酸，口服吸收少而不规则，im吸收快而完全，t1/2短，有效血浓可维持4~6h分布主要分布于细胞外液，炎症时可通过血脑屏障清除原形经肾排泄，90%经肾小管分泌为延长青霉素作用时间使用难溶性制剂：普鲁卡因青霉素，苄星青霉素，用于风湿患者预防细菌感染。与丙磺舒合用：丙磺舒与青霉素竞争肾小管分泌。【抗菌谱】G+球菌G+杆菌G-球菌螺旋体对G-杆菌效果较差【临床应用】首选用于G+、G-球菌及螺旋体所致感染溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等。与链霉素或庆大霉素合用于草绿色链球菌所致的心内膜炎肺炎链球菌所致肺炎脑膜炎奈瑟菌所致流行性脑脊髓膜炎对G球菌中的淋球菌因耐药而日益少用首选用于钩端螺旋体病及梅毒合用抗毒素，用于G+杆菌所致白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌导致的败血症。【临床应用】【不良反应】1.过敏反应：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物。（询问过敏史，皮试，注射液现用现配，注射室内存放Adr及氢化可的松）。2.赫氏反应：青霉素G治疗梅素或钩端螺旋体病时6-8小时内有症状加剧现象，于12-24小时消失机制：螺旋体抗原与抗体形成免疫复合物或螺旋体释放非内毒素致热原。3.局部刺激或毒性反应（神经系统毒性反应—青霉素脑病）。4.钾盐注射可致高血钾，钠盐注射可致高血钠。【不良反应】半合成青霉素耐酸青霉素-苯氧青霉素青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）耐酶青霉素-异噁唑青霉素苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林：主要用于耐药金葡菌的感染。半合成青霉素广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林氨苄西林：PO,IV,对G+作用青霉素G;对G-较强；主要用于治疗呼吸道感染、伤寒和副伤寒以及泌尿和胆道感染。阿莫西林：PO,对肺炎双球菌和肠球菌、沙门菌属作用强，对呼吸道感染疗效好；对幽门螺杆菌作用强，可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡。半合成青霉素抗绿脓杆菌青霉素:IV羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林主要用于治疗烧伤继发绿脓杆菌感染，绿脓杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌等引起的尿路感染，胆道感染和败血症。主要作用于G-菌的青霉素美西林、匹美西林、替莫西林本类药物对G-杆菌作用强，但对绿脓杆菌无效，对G+作用弱，为抑菌药，可与其他PBPs抗菌药合用可提高疗效。用于G-菌导致的尿路、胆道和呼吸道感染。半合成青霉素第三节头孢菌素类抗生素与青霉素相比主要特点广谱过敏反应少对β-内酰胺酶稳定【化学结构】基本母核：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）NHNSR2OR1OABCOO-分类第一代头孢拉定，头孢唑啉，头孢氨苄第二代头孢孟多，头孢呋辛，头孢克洛第三代头孢噻肟，头孢唑肟，头孢曲松，头孢他定，头孢哌酮，头孢克肟。第四代头孢吡肟，头孢匹罗第一代头孢特点主要用于产青霉素酶金葡菌及其他G+菌，作用强于二、三代，对G－菌效果差，对绿脓杆菌无效，易为β-内酰胺酶破坏有一定肾毒性第二代头孢特点对Ｇ＋菌作用小于或等于第一代对Ｇ－菌有效，但作用弱于第三代，部分对厌氧菌有效，对绿脓杆菌无效对β-内酰胺酶较稳定肾毒性弱于第一代第三代头孢特点对Ｇ＋菌作用弱于第一、二代对Ｇ－菌作用强，对厌氧菌、绿脓杆菌有效，其中头孢他定对绿脓杆菌作用最强对Ｇ＋、Ｇ－菌产生β-内酰胺酶高度稳定对肾基本无毒性第四代头孢特点抗菌谱更广对Ｇ－菌作用更强，对厌氧菌、绿脓杆菌作用更强对β-内酰胺酶高度稳定【体内过程】吸收多数不耐酸，需注射，头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢克洛可口服分布头孢呋辛及三代头孢可分布于前列腺、透过BBB三代头孢可透入房水、胆汁：头孢哌酮、头孢曲松头孢曲松t1/2长清除：主要原形经肾排泄【临床应用】第一代头孢菌素主要用于耐青霉素G金葡菌感染，但非首选，头孢唑啉为第一代中最常用品种。主要用于轻中度呼吸和尿路感染。第二代头孢菌素中应用较多的有头孢呋辛和头孢孟多，口服品种有头孢克洛。主要用于肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。【临床应用】第三代头孢菌素用于多种G+、G-所致的尿路感染及危及生命的败血症，脑膜炎、骨髓炎、肺炎等，头孢他定抗绿脓杆菌活性最强，头孢哌酮效果亦好。第四代头孢菌素主要用于肠杆菌、沙雷菌属、变形杆菌、绿脓杆菌引起的中度和重度感染。【不良反应】较少而轻微过敏反应：5-10%青霉素过敏者对头孢菌素过敏。静脉注射可发生静脉炎，口服可引起胃肠反应。肾毒性：一二代较强二重感染：第三、四代低凝血酶原血症：头孢孟多、头孢哌酮β-内酰胺类抗生素与细菌内膜结合的专一靶位为青霉素结合蛋白（penicilinbindingprotein，PBP），由于这些靶位能与同位素标记的青霉素共价结合而得名。PBPs具有酶活性，在细菌生长繁殖过程中起重要作用，参与肽聚糖的合成。高分子量PBP1a、PBP1b、PBP2、PBP3为细菌生长所必需，PBP1a、PBP1b为转肽酶和转糖苷酶，催化多聚糖链延伸及肽聚糖交联。PBP2、PBP3为转肽酶，PBP2启动新生肽聚糖插入延伸位点，PBP3特异作用于横隔形成;低分子量PBP4、PBP5、PBP6ab、PBP6b及PBP7为非细菌生长所必需，多为D-羧肽酶，能使五肽侧链末端D-丙氨酸水解生成四肽张慧芳林赴田；中华实用医药杂志；2004年9月；第4卷第18期β-内酰胺类抗生素耐药机制研究进展本章要求掌握:青霉素G的抗菌作用机制和作用特点、抗菌谱、临床应用、过敏反应及防治;第一、二、三代头孢菌素特点。熟悉:青霉素G的体内过程、理化性质、细菌耐药机制;半合成青霉素的抗菌作用特点及临床用途了解：普鲁卡因青霉素G及苄星青霉素的特点及应用；非典型β内酰胺类抗生素的药物及特点思考题四代头孢菌素的特点？青霉素类抗生素的分类？