慢性肾衰竭CKD中西医结合治疗方案的优化

慢性肾衰竭CKD中西医结合治疗方案的优化中国慢性肾脏病流行病学·中国慢性肾脏病患病率：10.8%·中国慢性肾脏病病人：1.2亿------Lancet2012;379:815–822·中国需要透析患者约200万·中国透析患者30万------卫生部血液净化指控中心2013慢性肾脏病一体化治疗的策略及目标CKD早期CKD进展期透析前期透析期·治疗原发病（激素、免疫抑制剂的应用）·避免加重因素(继发性肾脏病对血糖的控制，狼疮）·纠正可逆因素·避免肾脏缺血·避免药物损伤·治疗并发症(贫血，CKD，MBD)·透析准备·病人教育·保护残余肾功能·防治并发症·提高病人生活质量，提高生存率中医中药治疗慢性肾炎的中医证候特点文献分析法：慢性肾小球肾炎的症候分布规律◆主证：脾肾阳虚证为主◆标证：湿邪阻滞证为主“健脾化湿”在慢性肾炎的治疗过程中至关重要，亦可达到调理肾病之目的，故名曰“健脾”，实可“益肾”。虚、瘀、热毒贯穿于慢性肾炎全过程，治疗原则：健脾补肾、活血化瘀、清热解毒※李楠.慢性肾小球肾炎中医证型规律探讨.辽宁中医药大学学报,2011年第13卷第10期:155-156慢性肾炎的中医分类根据1986年第二届全国中医肾病学术会议讨论修订的辨证分型方案，慢性肾炎分为四个证型，凡具备任何三项者，即可辩证为该型。肺肾气虚脾肾阳虚肝肾阴虚气阴两虚大便不一定干硬，虽有便意而临厕努挣乏力，难于排出，挣则汗出短气，便后疲乏，面白神疲，肢倦懒言，舌淡嫩，苔白。形寒肢冷，面色晄白，腰膝酸软，腹中冷痛;久泻久痢，五更泄泻，下利清谷;小便不利、肢体浮肿，甚则腹胀如鼓；或见小便频数，余沥不尽，或夜尿频多;舌淡胖或边有齿痕。头晕目眩、目干、容易疲劳、肢体麻木、口燥咽干、失眠多梦、胁隐痛，遗精、腰膝酸痛、耳鸣、不孕、舌红、少苔、女子月经量少等。胃脘痞满，食后尤甚，食欲不振，面色苍白，心烦不舒，或有恶心呕吐，口干咽燥，目涩无泪，神疲乏力，头晕肢乏，手足心热，小便淡黄，大便干燥；舌红、苔少，边有齿印。益肾化湿颗粒组方来源处方来源于金元四大家之一的李杲(东垣)所著《脾胃论》中的升阳益胃汤。升阳即升清，虽名为益胃，实为健脾。内伤脾胃，百病由生补中益气升阳益胃助升清阳调和诸药辅助君药补脾利水祛湿助君药臣药升阳利湿节制温燥臣君佐使人参、黄芪白术、茯苓、泽泻、清半夏羌活，独活，防风、柴胡、黄连，白芍生姜、大枣甘草、陈皮益肾化湿颗粒处方配伍黄芪的药理作用-现代药理◆降低血压，减少血栓形成，增加肾血流量；◆对细菌和病毒具有抑制作用；◆促进蛋白质合成；◆对抗氧化作用，拮抗内皮素；◆减轻糖代谢紊乱，减少糖基化产物的形成；◆促进小管上皮细胞损伤修复；◆双向免疫调节作用，能使紊乱的免疫功能趋于正常；◆对肾脏纤维化有多靶点抑制作用；◆减少炎症反应和TGF-β1的表达，减少细胞外基质。白术的药理作用-现代药理◆利尿作用：不仅增加水的排泄，亦促进电解质特别是钠的排出，并且钠的排泄胜于水的排泄；◆抗氧化：能有效抑制脂质过氧化作用，降低组织脂质过氧化物的含量；◆扩张血管，改善肾脏血流。◆利尿作用：尿量增多，尿钠、尿钾排除量亦增加，与影响肾小管对钠离子的重吸收有关；◆降血糖作用；◆能增强巨噬细胞吞噬功能，使脾脏抗体分泌细胞数明显增多，主要改善细胞免疫功能。茯苓的药理作用-现代药理益肾化湿颗粒能明显降低24h尿蛋白总量益肾化湿对大鼠Heymann肾炎24小时尿蛋白总量的影响05101520正常组模型组益肾化湿4益肾化湿8益肾化湿16地塞米松g生药/kg24小时尿蛋白总量（mg）1周2周3周4周0.07mg/kg*************试验结果表明：经益肾化湿给药四周治疗后，24小时尿蛋白定量的作用与模型对照组比较，益肾化湿剂量组均有明显降低24小时尿蛋白总量的作用，并随剂量增加，作用增强。益肾化湿能增加氯化汞肾功能衰竭大鼠的尿量正常组模型对照益肾2益肾4益肾8氢氯噻嗪试验结果表明：益肾化湿颗粒能增加氯化汞肾功能衰竭大鼠的24小时尿量，并随剂量增加，作用增强。标准差)均值*P0.05(给药组与模型对照组比较)**益肾化湿对氯化汞致肾功能衰竭大鼠尿量的影响【功能主治】升阳补脾，益肾化湿，利水消肿。用于慢性肾小球肾炎（Scr＜2mg/dl)脾虚湿盛证出现的蛋白尿，兼见水肿，疲倦乏力，畏寒肢冷，纳少等。【用法用量】开水冲服，一天三次，一次一袋，两个月一疗程【注意事项】阴虚火旺者慎用倦怠乏力，肢体困重，头沉重，感大便粘滞，舌苔厚腻脾有运化水湿的功能，若体虚消化不良或暴饮暴食，吃过多油腻、甜食，则脾就不能正常运化而使水湿内停。脾虚湿盛证阴虚火旺怕热，易怒，面颊升火，口干咽痛，大便干燥，小便短赤或黄，舌少津液，五心（两只手心、两只脚心与头顶心）烦热，盗汗，腰酸背痛，梦遗滑精，舌质红，苔薄或光剥，脉细数等。用于脾气虚弱体质人群，有效降低尿蛋白的经典药物■源自经典名方，明确药效学试验结果■独特升阳补脾法，针对慢性肾小球肾炎病因病机■多中心临床研究，有效降低慢性肾小球肾炎蛋白尿，改善患者体征■药品注册新政后，国家SFDA批准上市的第一批中药品种■国家专利号zl200610011864.9■专利名称：一种治疗慢性肾炎的中药组合物及其制备方法慢性肾脏病（CKD）的概念和分期CKD概念：肾脏损伤（肾脏结构或功能异常≥3个月，有或无肾小球滤过率（GFR）下降GFR60ml/min·1.73m2≥3个月，有或无肾损伤的证据分期肾功能GFR1期正常或升高＞90ml/min·1.73m22期轻度下降60-89ml/min·1.73m23期3a期轻-中度下降45-59ml/min·1.73m23b期中-中度下降30-44ml/min·1.73m24期重度下降15-29ml/min·1.73m25期肾功能衰竭15ml/min·1.73m2（或已经透析者）快速下降KDIGO2012CKD评估与管理临床实践指南正常人与CKD患者肾功能下降速度人群GFR下降速度≥40普通人群1ml/min/年糖尿病肾病10ml/min/年使用了RAS阻断剂的糖尿病肾病5-6ml/min/年有蛋白尿的非糖尿病肾病6-8ml/min/年多囊肾5-6ml/min/年理想的CKD治疗药物，应该是能延缓eGFR下降速度与年龄增长相关的GFR下降相近，即1ml/min/年目前除了RAS阻断剂外，尚未见能够明显延缓肾功能进展的药物AmJMed.2005Dec,118(12).1323-30CKD进展的主要危险因素肾源性因素•CKD病因•eGFR•蛋白尿•病理损害其他危险因素•老年•高血压、高血糖•生活习惯•高盐、高蛋白饮食，吸烟•肥胖合并症•血脑血管疾病•骨矿物质代谢紊乱•肾性贫血•营养不良-炎症反应综合征肾功能相关并发症CKD1CKD2CKD3CKD4CKD5KDIGO2012CKD评估与管理临床实践指南MatsushitaK,etal.Lancet.2010Jun12;375(9731):2073-81.eGFR60是心血管死亡的独立危险因素一项基于普通人群的荟萃分析的研究，包含105872例受试者。研究旨在分析eGFR对死亡风险的作用2012年一项大型队列研究TonelliM,etal.Lancet.2012Sep1;380(9844):807-14.一项以人群为基础的队列研究，入组1268029例患者，随访48个月，评估危险因素与发生心肌梗死的相关性既往心肌梗死糖尿病和CKD糖尿病z非糖尿病或CKDRR（95%CI）心肌梗死后的全因死亡的相对风险比CKD（eGFR＜60mL/minper1.73m2）eGFR60是心肌梗死的独立危险因素CKD一体化治疗的时机CKD1期诊断和治疗CKD原发病，治疗合并症CKD2期CKD1期治疗+评估进展风险CKD3a期CKD2期治疗+干预危险因素+治疗并发症CKD3b期CKD4期评估进展，治疗并发症，准备肾脏替代治疗CKD5期肾脏替代治疗中药在临床辨证中的选择用现代医学技术解析中医理论及中药作用靶点用中医整体、个体化治疗理念，指导现代医学实践，辨病辨证选药联合中药、西药，多层次、多靶点阻断疾病的病理生理过程“非典”治疗方案，中西医结合联合辨证用药治疗，并发症及后遗症少中医药走向世界的途径证明中药的作用机制提出中医药的疗效证据有效成分的含量理化特性生物学活性作用靶点基础研究走向世界中医药现代化循证医学的临床试验多中心临床研究评价尿毒清颗粒延缓CKD3-4期进展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验临床研究注册号：ChiCTR-TRC-12002448研究单位及主要研究者名单组长研究单位及主要研究者（22家）中国人民解放军总医院陈香美院士中国人民解放军总医院魏日胞山西医科大第二医院王利华吉林大学附属二院苗里宁上海中医药大学附属曙光医院何立群大连医科大学附属第一医院林洪丽上海交大医学院附属仁济医院倪兆慧陕西省中医院程小红上海交通大学附属第六人民医院汪年松中日友好医院李文歌中国中医科学院西苑医院余仁欢北京友谊医院刘文虎第四军医大学西京医院孙世仁北京军区总医院王亚平第三军医大学大坪医院何娅妮北京东直门医院刘玉宁四川省人民医院王莉北京广安门医院占永立广东省人民医院史伟天津中医药大学附一院杨洪涛广东省中医院刘旭生山西医科大第一医院方敬爱江苏省人民医院邢昌赢合作研究单位及主要研究者纳入标准年龄18-70岁，性别不限，门诊或住院病人均可；西医诊断为CKD3b-4期，15≤eGFR＜45；中医辨证属脾虚湿浊或脾虚血瘀证者；高血压能够有效控制，血压≤140/90mmHg；自愿签署知情同意书参加试验。研究目的：评价尿毒清颗粒改善肾功能，延缓慢性肾脏病（CKD3-4期）进展的有效性及安全性RCT研究随机双盲试验24周给药方法：温开水冲服，每日4次，间隔4小时服用一袋，最后一次服用2袋。如患者使用后腹泻较重，调整为2-3次/日。试验药与安慰剂服用方法相同。0天3天8周16周24周36周48周访视1（8W±3D）筛选期(0W+3D)访视1(36W±3D)访视2(48W±3D)访视2（16W±3D）双盲结束（24W±3D）真实世界研究开放试验24周，2组均服用尿毒清颗粒尿毒清颗粒（n=150）安慰剂组（n=150）排除标准1.过敏体质或对多种药物过敏者；2.肾病综合征、狼疮性肾炎等免疫性疾病；3.入组前1个月内曾使用尿毒清颗粒；4.入组前1个月内及试验期间使用含大黄的或影响肾功能的中药和中成药、活性碳、吸附剂等；5.入组前3个月内及试验期间使用激素和免疫抑制剂（包括雷公藤多苷片）；6.拟行肾脏替代治疗者；7.合并有感染性疾病包括尿路感染、非感染性炎症疾病或近期有急性感染；8.…疗效指标血肌酐eGFR（简化MDRD公式计算）样本备份，定期集中送中心实验室24h尿蛋白中医症候评分尿素氮总蛋白血清白蛋白总胆固醇甘油三酯高密度脂蛋白低密度脂蛋白主要次要安全性评价血常规、肝功能（AST、ALT）、血清钾离子及血脂及其它终点事件进入透析或肌酐翻倍原发病例数（n）百分比（%）原发性肾小球疾病15050.0糖尿病肾病3712.3高血压肾损害3010.0间质性肾炎144.7多囊肾72.3其他6220.7合计300100.0300例患者原发病统计项目例数随机入组例数300纳入PPS集例数248未纳入PPS集例数52不合乎入排1不良事件或严重不良事件7连续漏服依从性不好8其他2失访9受试者死亡2受试者要求18研究者考虑终止1eGFR偏离方案较多4PPS集情况汇总（以双盲期为结束）结果-1.1主要疗效指标—24周血肌酐较基线变化值血肌酐较基线变化试验组对照组P值基线196.53±42.0196.3±43.10.93324周217.4±100.7223.4±84.80.157ΔScr(Mean±SD)20.9±84.3027.6±67.30.008ΔScr(Medium)1.0511.70ΔP0.0260.001ΔScr：基线Scr与24周Scr差值；ΔP：基线Scr与24周Scr比较两组血肌酐较基线