PMASMA12000037从指南演变看耐药预防策略724(最终版-r

从指南演变看慢乙肝抗病毒耐药预防策略权威指南演变：从挽救治疗到预防耐药ETV强效、低耐药，是核苷（酸）类药物预防耐药的一线选择慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害2耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍预防疾病进展延长生存时间HBVDNA低至不可测定HBsAg血清转化HBeAg(+)患者HBeAg血清转化ALT正常化长期管理•1.AnnaS.F.Lok,BrianJ.McMahon.HEPATOLOGY,2009;50(3):1-36.•2.Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt;2012.5.17;online.•3.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress.•4.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16.国内外指南一致认为乙肝治疗的目标是：通过阻止疾病进展到肝硬化、终末期肝病、肝癌及死亡的进展，从而改善患者的生活及生存情况耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍强效且持久的病毒抑制3耐药的危害慢乙肝疾病进展后续治疗选择困难HCC发生风险增加医疗成本增加4耐药导致慢乙肝疾病进展•LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.•LiawY-F,etal.SeminLiverDis.2005;25(Suppl1):40-75•既往ADV治疗失败患者转换为TDF单药治疗达到完全病毒学应答（400拷贝/ml）的概率远低于未发生ADV耐药的患者既往ADV耐药降低TDF治疗敏感性•vanBömmelFetal.Hepatology2010;51:73–80.0612182430月HBVDNA400copies/mL概率0.00.20.40.60.81.0p0.0001p0.07基线耐药HBVDNA107基线耐药HBVDNA107ADV耐药ADV经治，未发生ADV耐药6•LAM耐药患者较NA初治患者HCC发生率增加；•即使应用挽救治疗且达到病毒学应答，HCC发生率与挽救治疗失败者无显著差异耐药导致HCC发生风险增加•GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356.3.8%7.1%0%2%4%6%8%10%NA初治患者（126/3287）LAM耐药者(42/594)发生HCC的患者比率8.8%5.6%0%2%4%6%8%10%挽救治疗无应答（8/91）挽救治疗有应答(19/320)发生HCC的患者比率p0.01p=0.4667•即使不计算药物费用，管理耐药仍很昂贵；•发生耐药后第1年的直接医疗成本如下图所示＊耐药增加额外医疗费用•ChengJ,etal.HepatolInt2008;2:S73(AbstractOL-095),andoralpresentationattheHK-ShanghaiILC2008.$329$572$580$709$0$100$200$300$400$500$600$700$800泰国台湾地区中国大陆韩国每位患者的年成本(USD)＊耐药发现后首年内的直接医疗成本，主要包括门诊与住院服务，如实验室化验及消耗品的使用等(不计算药物成本)89权威指南演变：从挽救治疗到预防耐药ETV强效、低耐药，是核苷（酸）类药物预防耐药的一线选择慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害权威指南演变：从挽救治疗到预防耐药慢乙肝临床实践指南的发展1.ANNAS.F.LOK,BRIANJ.MCMAHON.HEPATOLOGY.2001;34(6):1225-1241.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857-61.3.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-539.4.AnnaS.F.Lok,BrianJ.McMahon.HEPATOLOGY,2009;50(3):1-36.5.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol.2000;15(8):825-41.6.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89.7.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89.8.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2(3):263-83.9..Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatologyInternational。=fulltext.pdf&sid=em1vkzfoutacs52vfb2f3alw&sh=:S3-25.11.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.50(2009),227-242.12.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.2012;57(1):167-185.13.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357.14.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16.APASL5APASL6APASL7APASL8APASL9EASL10EASL11EASL12AASLD1AASLD2AASLD3AASLD4中国慢乙肝防治指南13中国慢乙肝防治指南14近年来，慢乙肝治疗指南发展迅速10APASL指南强调预防耐药•1.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89.2.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89.3.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2(3):263-83.4.Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt;2012.5.17;online.2003200520082012未提及耐药1LAM耐药时，可转换为ADV挽救治疗2一旦发生耐药，应尽早挽救治疗3初始选择强效、低耐药的核苷（酸）类药物4•考虑到慢乙肝需要长期治疗，抗病毒药物的耐药性是一个关键因素4•在选择直接抗病毒药物作为起始治疗时，需要考虑到抗病毒的疗效、耐药模式和价格等因素411•耐药风险与基线时HBVDNA高水平、治疗期间HBVDNA下降缓慢以及选择非一线的抗病毒药物治疗等有关3•在发生生化学突破前，应监测HBVDNA水平以尽早发现耐药3•最好检测耐药模式以及早改变治疗策略3EASL指南推荐耐药发生率低的药物预防耐药•1.TheEASLJury.JHepatol.2003;39:S3-25.•2.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.50(2009),227-242.•3.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.2012;57(1):167-185.200320092012监测HBVDNA水平以尽早发现耐药；治疗1年仍未达到病毒学应答的患者，需评估耐药风险及药物的毒性等，判断是否继续治疗1维持HBVDNA水平不可测，有助于减少耐药的发生2ETV或TDF具有高耐药基因屏障，因此可作为预防耐药的一线选择312•如有可能，应尽量选用最强效且基因型耐药率最低的核苷（酸）类药物，并加强患者的依从性4AASLD从挽救治疗演变为预防耐药•1.ANNAS.F.LOK,BRIANJ.MCMAHON.HEPATOLOGY.2001;34(6):1225-1241.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857-61.3.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-539.4.AnnaS.F.Lok,BrianJ.McMahon.HEPATOLOGY,2009;50(3):1-36.2001200420072009耐药后挽救治疗1耐药后挽救治疗2选择耐药屏障高的药物3应尽量选用最强效且基因型耐药率最低的核苷（酸）类药物413•如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物2•对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物……2中国指南推荐使用强效低耐药的药物以预防耐药•1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357.2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16.20052010一旦出现耐药，需加用其他核苷（酸）类药物挽救治疗1开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物以预防耐药214耐药临床管理时间前移至治疗起点•王宇，侯金林，贾继东。《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》解读：耐药预防和处理原则。中国病毒病杂志。2011；1（5）：336-339.临床耐药（生化学突破）发生病毒学突破病毒学应答不佳，可能发生耐药治疗起点预防耐药•《慢乙肝耐药预防和处理原则》提出，慢乙肝抗病毒耐药临床管理时间应前移至治疗起点耐药临床管理时间1516权威指南演变：从挽救治疗到预防耐药ETV强效、低耐药，是核苷（酸）类药物预防耐药的一线选择慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害ETV强效、低耐药，是核苷（酸）类药物预防耐药的一线选择病毒抑制不彻底，耐药发生的可能性增加•FungSK&LokASF.AntivirTher2004;9:1013–1026•LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693.开始治疗耐药变异株药物敏感病毒株自然发生的病毒变异株时间HBV复制17强效抑制病毒复制是低耐药的基础•FungSK&LokASF.AntivirTher2004;9:1013–1026•LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693.药物敏感病毒株自然发生的病毒变异株开始治疗时间HBV复制最大程度抑制病毒复制=最小耐药发生机会18高耐药基因屏障是低耐药的保障LocarniniS,etal.JHepatology.2006;44:422-31.rtM204V/I±rtL180MrtT184或rtS202或rtM250ETV1,5ADV1,4rtN236T+/或rtA181V野生型病毒ADV-耐药病毒LAM-耐药病毒LAM1,2rtM204V/I±rtL180MLdT1,3rtM204ILdT-耐药病毒ETV耐药需多个位点同时发生突变19ETV治疗6年耐药发生率仅1.2%LAM1ETV4*LdT2,3†ADV1‡TDF4§第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年1%0%§46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––72周–1.2%§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,*耐药的累积概率;†初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得。恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.2%201.LocarniniS.HepatologyInternational2008;2:147-151.2.LaiCL,etal