7. 第十三章 库欣综合征

1第七篇内分泌系统疾病第十三章Cushing综合征（Cushing’ssyndrome）单县中心医院内分泌二病区李宝21.掌握库欣综合征的主要病因。2.病理生理要点、临床特征和治疗方法。讲授目的和要求3讲授主要内容定义临床表现诊断和鉴别诊断治疗4肾上腺左右各一，位于肾的上方，左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形，两侧共重10-15千克，从侧面看，腺体分为肾上腺皮质、肾上腺髓质，周围部分为皮质，内部是髓质。56principalstimuliadrenalglandprincipalproducts刺激因子肾上腺结构分泌产物AngiotensinIIzonaglomerulosa15%aldosterone血管紧张素II球状带醛固酮zonafasciculata75%cortisolACTH束状带皮质醇Adrenocorticotropiczonareticularis7%androgensHormone网状带雄激素sympatheticnevousmedullaadrenaline(E85%)交感神经系统髓质肾上腺素肾上腺结构及功能示意图7类固醇激素的合成胆固醇孕烯醇酮17-孕烯醇酮去氧表雄酮雄烯二醇孕酮17-去氧皮质酮皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮雄烯二酮睾酮11-去氧皮质醇皮质醇雌酮雌二醇①②③④⑦②③④②⑦②⑤⑤⑧⑧⑥⑥①胆固醇侧链裂解酶（P450scc）②3β-羟类固醇脱氢异构酶（3β-HSD）③17α-羟化酶（P450c17，羟化）④17，20裂解酶（P450c17，裂解）⑤21α-羟化酶（P450c21）⑥11β-羟化酶（P450c11）⑦17β-羟类固醇氧化还原酶（17β-HSD)⑧芳香化酶（P450aro）⑨11β-羟类固醇脱氢酶皮质素⑨皮质素⑨8库欣综合征（Cushingsyndrome）为各种原因引起的肾上腺分泌过多糖皮质激素（以皮质醇为主）所致病症的总称，其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素（ACTH)分泌亢进所引起的临床综合症，称为库欣病（Cushingdisease）。一、定义9二、病因分类1.依赖ACTH的Cushing综合征Cushing病异位ACTH综合征2.不依赖ACTH的Cushing综合征（病因在肾上腺本身）肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质癌不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生10库欣综合征临床类型：1.典型病例2.重型（癌肿所致）3.早期病例（高血压为主）4.以并发症为主者5.周期性或间歇性三、临床表现11机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，INS分泌增多。促进脂肪合成和重新分布。典型病例:1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、微血管易见等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性。122）蛋白质代谢紊乱：皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色--紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下瘀斑。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折。机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡。133)糖代谢紊乱：外周组织糖利用减少肝糖输出增多糖异生增加糖耐量受损继发性(类固醇性)糖尿病144)电解质紊乱：机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌)155)心血管病变导致高血压的原因：Cortisol盐皮质样作用；容量扩张；血管活性物加压反应增强（去甲肾上腺素）；血管舒张受抑制。166）全身及神经系统肌无力、不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂。7）对感染抵抗力下降•免疫功能抑制•抗体形成受阻•中性粒细胞吞噬减弱178)血液改变多血质:(RBC、血红蛋白增多)血小板、白细胞、中性粒细胞数增多淋巴细胞减少189)性腺功能障碍机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大-肾上腺皮质癌？)。男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软。19库欣综合征临床表现201、依赖ACTH的库欣综合征(1)依赖垂体ACTH的Cushing病•库欣综合征中最常见(70%)•好发年龄为20～40岁女性多于男性(女:男=2:1)•病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm)或大腺瘤(直径10mm,蝶鞍受累达10%～15%,可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体无腺瘤，ACTH细胞增生)四、各种类型的病因及临床特点21肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型:嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生22肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤并非完全自主性,大剂量DXM可抑制其分泌(2)可受CRH兴奋23(2)异位ACTH综合征(ectopicACTHsyndrome)垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多,双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH----促ACTH释放激素)。占库欣综合征10%。分型：1）缓慢发展型2）迅速进展型24异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤)双侧肾上腺增生25常见原因(按发病率顺序)小细胞肺癌、支气管类癌胸腺癌胰腺癌(胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺胃肠道肿瘤26(1).肾上腺皮质腺瘤的特点:占库欣综合征20%成年男性多见腺瘤直径3～4cm重量40g±(5～30g)包膜完整单个多见,少数为多个起病缓,病情不重多毛及雄激素增多程度轻（腺瘤外其他正常肾上腺皮质组织萎缩）肾上腺肿瘤肉眼：包膜完整,棕黄色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界。2、不依赖ACTH的库欣综合征27(2)肾上腺皮质癌占Cushing’ssyndrome5%以下重量100g，腺瘤直径≥5cm包膜浸润,生长快,晚期可转移至淋巴结、肝、肺临床症状重:高血压、低血钾(皮质醇、DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮)28(3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生又称原发性色素性结节性肾上腺病(primarypigmentednodularadrenocorticaldisease,PPNAD)多为儿童或青年库欣综合征表现或为家族性发病Carney综合征：家族性，显性遗传，往往伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，还可伴皮肤、乳房、心房粘液瘤、睾丸肿瘤、垂体生长激素瘤等。肾上腺多结节(多数直径0.5cm)ACTH降低大剂量DXM不可抑制(自主分泌)29(4)不依赖ACTH的双侧性肾上腺大结节性增生肾上腺增大，重量可达24～500g结节直径0.5cm多为良性ACTH降低大剂量DXM抑制不明显抑胃肽、LH/HCG等受体在肾上腺皮质细胞上异位表达，使其产生过量的皮质醇3031诊断步骤：是否为库欣综合征是否依赖ACTH库欣综合征的病因五、诊断及鉴别诊断32（一）诊断依据临床表现：1)有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断。最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹。2)症状不典型者(以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别。331）血生化：血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低2）影像学检查：X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤MRI:垂体结节或肿瘤实验室以及特殊检查34左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加,右侧未见肾上腺摄取.右侧大块背景为肝脏显影。肾上腺皮质腺瘤碘化胆固醇核素扫描(后位观)静脉注射放射性药物5天后照相35(1)正常血浆皮质醇昼夜节律8am：165～441nmol/L4pm：55～248nmol/L12N：55～138nmol/L下午是上午的40%-60%夜间是下午的20%-40%3）糖皮质激素异常的测定异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天。36(2)尿代谢产物测定24h尿游离皮质醇(freecortisol)(24hUFC)血浆游离皮质醇肾小球滤过，大部肾小管重吸收，小部随尿排出,即尿游离皮质醇。不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值。异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高。库欣病及腺瘤轻度或明显升高。正常值：130～304nmol/24h。至少2次尿检以提高测定结果的可信度。3724h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)(尿-17羟皮质类固醇）皮质醇和可的松的四氢代谢产物24hU17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%～40%正常：8.3～33.8μmol/24h异常：55μmol(20mg)/24h库欣:≧70μmol(25mg)/24h3824h尿17-KS(17-ketosteroid)（尿17-酮皮质类固醇）是肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物。男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺女性主要来自肾上腺以及很少量来自卵巢异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高394)血浆ACTH测定ACTH来源于POMC(腺垂体)正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别。正常值：8am2.31～18pmol/L(10.5～82pg/ml)4pm1.7～16.7pmol/L(7.6～76pg/ml)12mn0～8.7pmol/L(0～39.7pg/ml)405）地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制试验原理：正常情况下，糖皮质激素可负反馈抑制垂体ACTH的分泌，使血、尿皮质醇减少，但在库欣综合征时，这种负反馈受到抑制。为何选择地塞米松？①作用强大(强的松40倍)而用量小；②其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定；③地塞米松D环已经16α-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定。④用于鉴别不同原因所致的皮质醇增多症41目的：鉴别肥胖与库欣综合征。方法：1.两日法：对照日（2天取平均值）晨8时留24小时尿备查（24hU17-OHCS或24hUFC），然后给予地塞米松0.5mgq6h,或0.75mg,q8h，连续2天。服药后第二天留24小时尿查上述化验。2.午夜法：试验日早上8时抽血备查（皮质醇），晚上0时口服地塞米松1mg，次日晨8时抽血查ACTH和皮质醇。结果：正常人或单纯肥胖者24hU17-OHCS,24hUFC、皮质醇抑制到对照值50%以下。库欣综合征多数24h尿17-羟皮质类固醇不能抑制到对照值的50%以下，或尿游离皮质醇不能抑制在55nmol/24h以下，血浆皮质醇不能被抑制到对照值50%以下，为阳性。小剂量地塞米松抑制试验42目的：鉴别库欣病，异位ACTH综合征,肾上腺皮质腺瘤或癌。方法：两日法：口服地塞米松2mg,q6h，连续2天。测定试验前及后第2天的24hU17-OH或24hUFC,第2天被抑制至对照值的50%以下者，表示被抑制。午夜法：测第1日血浆皮质醇作为对照，午夜口服地塞米松8mg，次日晨血皮质醇降低50%以上为被抑制。结果：库欣病患者，多数能被抑制，少数不能被抑制。异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制。大剂量地塞米松抑制试验4344六、鉴别诊断1.肥胖症（高血压糖耐量减低腹部条纹）尿游离皮质醇不高，可被小剂量地塞米松抑制血皮质醇昼夜节律正常2.假性Cushing综合症血尿皮质醇增高不被小剂量地塞米松抑制酗酒伴肝损害戒酒1周后，血尿皮质醇恢复正常抑郁症无Cushing综合症的临床表现451.Cushing’sdisease治疗(1)微腺瘤经蝶窦切除（首选），创伤小，并发症少，术后可发生暂时性垂体肾上腺皮质功能不足，需补充糖皮质激素七、治疗