慢性乙型肝炎

慢性乙型病毒性肝炎廊坊市人民医院感染科刘泽林18003366323/[e-mail]感染科成长经历•2004年传染科更名为感染性疾病科（门诊）•2006年感染科病房床位19张经典传染病•2009年床位45张，非传染性患者，呼吸重症感染患者呼吸机应用•2010年感染病区/肝病病区人工肝技术•2012年住院1000人次•2016年感染病区/肝病病区/传染病区发热门诊/肠道门诊/肝病门诊/呼吸道门诊酒精性肝病/病毒性肝炎/消化道出血9.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位2014的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例7.18%in20067.18%in2006最新流调（2014年）•2014年5.42%2020年3%•7000万携带者（1.2亿）•2300万慢性乙肝患者（3千万）•600万慢性乙肝急需治疗主要内容•基本概念•临床表现•药物治疗•相关知识基本概念•肝病：肝炎/肝硬化/肝脏肿瘤/肝脏血管病•肝炎：感染性/非感染性•感染性肝炎：病毒性肝炎/细菌性感染/其他•病毒性肝炎：嗜肝病毒/非嗜肝病毒•嗜肝病毒：甲/乙/丙/丁/戊/肝炎•HBV/HCV乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBVDNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染HBV感染慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙肝乙型肝炎肝硬化携带者慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性HBV感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常急性HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代偿期肝硬化5年病死率70-86%代偿期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%婴幼儿期乙肝病毒感染的自然史新生儿期90％主要内容•基本概念•临床表现•药物治疗•相关知识乙肝病毒与机体间的关系？肝区疼痛或肝区不适有多种原因：肝炎及肝炎恢复期、脂肪肝、劳累、胆囊疾病、肋间神经痛和肝病后的肝区不适心理障碍临床表现•症状•体征•实验室检查肝炎症状•消化道症状：厌食、恶心、呕吐、腹泻、厌油腻•黄疸：小便、皮肤、巩膜•其他：发热•肝炎肝硬化：肝功能减退/门脉高压图腹壁静脉曲张门腔静脉吻合模式图症状如何来？•症状轻重决定于损伤程度•受损不全衰竭•轻度→中→重肝脏的功能一、代谢功能二、胆汁生成和排泄三、生物转化（解毒功能）四、免疫功能五、合成功能六、其他代谢功能•糖代谢：饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收，肝脏将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用当血液中血糖浓度变化时，肝脏具有调节作用。•蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；γ球蛋以外的球蛋白﹑酶蛋白及血浆蛋白的生成﹑维持及调节都要有肝脏参与；氨基酸代谢如脱氨基反应﹑尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。•脂肪代谢：脂肪的合成和释放﹑脂肪酸分解﹑酮体生成与氧化﹑胆固醇与磷脂的合成﹑脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。•维生素代谢：许多维生素如ABCD和K的合成与储存均与肝脏密切相关，肝脏明显受损时会出现维生素代谢异常。•激素代谢：肝脏参与激素的灭活，当肝功长期损害时可出现性激素失调，往往有性欲减退，腋毛、阴毛稀少或脱落。男性阳痿、睾丸萎缩，乳房发育；女性月经不调，还可出现肝掌及蜘蛛痣等。图肝掌图肝掌与正常手掌对照图胆汁生成和排泄•胆红素的摄取﹑结合和排泄，胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造﹑分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。如果没有胆汁，食入的脂肪约有40%从粪便中丢失，而且还伴有脂溶性维生素的吸收不良，如维生素ADE。胆汁排出途径胆小管闰管小叶间胆管肝管肝细胞总肝管总胆管十二指肠胆囊管胆囊图黄疸生物转化（解毒功能）•人体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的毒物﹑毒素、药物的代谢和分解产物，均在肝脏解毒。肝脏解毒主要有四种方式：（1）化学方法：如氧化、还原、分解、结合和脱氧作用。（2）分泌作用：一些重金属如汞，以及来自肠道的细菌，可随胆汁分泌排出。（3）蓄积作用。（4）吞噬作用。肝脏是人体的主要解毒器官，它可保护机体免受损害，使毒物成为无毒的或溶解度大的物质，随胆汁或尿排出休外。免疫功能•肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬﹑隔离和消除入侵和内生的各种抗原。门静脉血中99%的细菌经过肝静脉窦时被吞噬。合成功能•几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行，临床上常见有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。•蛋白图瘀斑（手）图瘀点（腹部）其他•肝脏参与人体血容量的调节﹑热量的产生和水、电解质的调节。如肝脏损害时对钠﹑钾﹑铁﹑磷﹑等电解质调节失衡，常见的是水钠在体内潴留，引起水肿、腹水等。实验室检查•生化学：酶学•免疫学：抗体、抗原•病原学：病毒学检测生化学•ALT↑•AST↑•BIL↑•ALB↓•TC↓•PT%↓主要内容•基本概念•临床表现•药物治疗•相关知识药物治疗•对症药物•病因治疗药物HBV生活史肝炎药物分类1.护肝药物辅助代谢：肝泰乐，肌苷，泰特，肝得健，凯西莱，疗尔健，阿波莫斯消炎降酶：甘草甜素，苦参碱，联苯双酯，五味子退黄：UDCA，思美泰，羟甲烟胺，胆维他，保胆健素辅助/营养：乳果糖，脂肪乳，加营素，肝安，肝活命，甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不同的降酶、缓解肝脏炎症作用适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗无效者部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复“保肝”、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗试验不规范目前尚无特别有效的“保肝”药“降酶”意义？******************************************当前保肝降酶药物需要科学评价2、抗病毒类•α干扰素•核苷类似物嘧啶类lamivudine嘌呤类adefovirEntecavir42慢乙肝防治指南不断更新422001200520072004200620082003APASL7AASLD10美国消化协会治疗规范11APASL12美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD142010中国指南8中国指南151.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.3.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.LiverInt2005;25:472–489;8.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348～3579.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.10.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.11.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.12.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.13.EASL.JHepatol2009;50:227–242.14.LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-215.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-164243慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世431992IFN被批准CHB治疗11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420064006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(LAMivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.43治疗乙型肝炎药物聚乙二醇干扰素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦聚乙二醇干扰素-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替诺福韦目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者•疗程相对不固定•HBeAg血清学转换率低•疗效不够持久•长期应用可产生耐药变异•停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题•需要注射给药•不良反应较明显•不适于肝功能失代偿者。α干扰素基因重组IFN-α2a：罗荛愫，因特芬，迪恩安IFN-α1b：赛若金，运德素IFN-α2b：干扰能，安达芬人淋巴细胞干扰素：惠福仁复合干扰素：干复津长效干扰素：PEGASYS-干扰素作用机制IFN-a2’5’OAS2’5’OA激活Rnase-L降解病毒mRNAPK多肽合成起始因子失活（eIF-2）阻断蛋白翻译直接抗病毒作用免疫调节作用促进肝细胞表达HLA-I增加NK活性增加CD4/CD8比值促进肝细胞毒作用tRNA的pCpCpA末端降解磷酸二酯酶病毒蛋白转译抑制主要内容•基本概念•临床表现•药物治疗•相关知识相关知识•预防•母婴阻断•乙肝五项意义•传染性乙肝病毒是如何传播的？血液传播医源性传播密切接触、性传播母婴传播各种传染途径的本质都是血液传播医源性传播性传播母婴传播血液血液血液接吻、共餐、共同工作，共餐共宿舍，大量流行病学工作证明无传染危险。——《中国疾病预防控制中心病毒性肝炎知识问答》蚊虫叮咬不能造成传播：有人已做过研究，蚊体内无乙肝病毒繁殖，蚊叮人无胃内容物吐出，蚊繁殖季节与非蚊繁殖季节与乙肝病毒带率的高低无关连。————《中国疾病预防控制中心病毒性肝炎知识问答》•乙型肝炎疫苗预防-自2005年6月，我国新生儿HBV疫苗接种完全免费-乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群。全程共3针，按照0、1、6个月程序-新生儿要求在出生后24hr内接种。单用疫苗阻断母婴传播保护率87.8%，联合HBIG保护率95-97%-接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续12年预防母婴阻断•剖宫产及阴道分娩婴儿乙肝表面抗原阳性率无差异•剖宫产不能降低HBV阻断率•正规阻断后可以哺乳