0碳青霉烯暴露后抗生素选择策略及医院感染控制管理

碳青霉烯暴露后抗生素选择策略及医院感染控制管理细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点目前已出现了无药可治的细菌感染革兰阴性菌MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant多重耐药(≥3类抗菌药物耐药）PDRPanDrugResistant全耐药(全耐药)XDRExtensivelyDrugResistant广泛耐药(仅1-2种药物敏感)包括药物当时所能得到的药物有潜在抗菌活性的药物MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生•抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生，形成恶性循环。随着耐药性不断产生和广泛传播，医生很多时候被迫选择碳青霉烯类药物作为这类细菌感染的治疗选择第三代头孢菌素大量使用势必导致产超广谱β内酰胺酶(ESBL，特别是肠杆菌科)细菌的出现.最终，不合理使用抗菌药物带来的后果形成恶性循环。.马小军。中国医学论坛报。2011.4.14关注细菌耐药问题及抗菌药物治疗对策1.抗假单胞菌青霉素2.头孢菌素3.碳青霉烯类4.单环酰胺类5.喹诺酮类6.氨基糖苷类7.多粘菌素PDR铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌1.抗假单胞菌青霉素2.头孢菌素3.碳青霉烯类4.单环酰胺类5.喹诺酮类6.氨基糖苷类7.多粘菌素8.舒巴坦9.四环素类10.替加环素MatthewE.Falagas,etal.JMM,2006,55,1619–1629我国的主要耐药监测网我国逐步建立了耐药监测网络：促使抗菌药物的合理使用，越来越多地注重低附加损害和长期药敏情况。指由抗菌药物治疗引起的微生物生态学损害及不良反应,包括：–筛选出耐药菌株–筛选出MDR菌株–筛选出真菌菌株–筛选出致病性增加的菌株–促进定植以及增加感染菌株致病能力附加损害定义DavidL.Paterson,CID2004:38(Suppl4):S341-5β-内酰胺酶复合制剂是低附加损害的MRSAVRE产ESBLs菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素(头孢吡肟)碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南))三代头孢菌素喹诺酮极少数文献报道β-内酰胺酶复合制剂的使用与上述耐药菌株的发生相关二重感染传统抗感染经验治疗药物的要素＋抗感染经验治疗药物的新要素＝初始经验性治疗院内感染的一线选择低附加损害广谱高效安全低附加损害是选择抗感染经验治疗药物的新要素抗生素合理使用的要素我们为什么要关注耐药菌耐药菌导致更多初始抗感染治疗的不合理耐药菌直接导致治疗失败，死亡率及治疗费用上升耐药菌走向社区细菌耐药形式继续恶化针对MDR菌株治疗药物匮乏一、院内感染初始经验性治疗的抗生素选择策略二、碳青霉烯暴露后的抗生素选择策略三、医院感染控制的管理措施内容一、院内感染初始经验性治疗的抗生素选择策略二、碳青霉烯暴露后的抗生素选择策略三、医院感染控制的管理措施内容2011CHINET监测革兰阴性菌种分布细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌1186027.96摩根菌属1980.47克雷伯菌属698116.46产碱杆菌1280.30不动杆菌属672315.85少动鞘氨醇单胞菌1200.28铜绿假单胞菌601214.17金杆菌属2080.49肠杆菌属25195.94罗尔斯顿菌属1090.26嗜麦芽窄食单胞菌18894.45气单胞菌属1060.25变形杆菌属12713.00多源菌属450.11流感嗜血杆菌8301.96普罗威登菌属340.08沙雷菌属5981.41志贺菌属1540.36其他假单胞菌3220.76丛毛单胞菌250.06其他嗜血杆菌2110.50奈瑟菌属230.05沙门菌属6551.54博特菌属370.09柠檬酸杆菌属4241.00黄杆菌属230.05伯克霍尔德菌属4551.07其他3270.77莫拉菌属1280.30合计42415100.074.4484.83革兰阴性菌的主要治疗对象肠杆菌科细菌主要是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的主要耐药特点是产ESBLs比例很高，此外，对碳青霉烯类的耐药率（%）在逐年上升，要关注KPC菌株的流行。非发酵菌主要是铜绿假单胞菌、不动杆菌。它们耐药特点是多重耐药（MDR）、泛耐药及全耐药菌株在逐年上升。肠杆菌科细菌的治疗策略医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%0102030405060708090100201020112012非发酵菌肠杆菌科细菌94.9795.9697.43肠杆菌治疗面临的现状•肠杆菌主要产ESBLs大肠约40％、肺克约50％碳青霉烯、酶复合制剂为治疗选择•碳青霉烯类敏感性最高KPC：产耐碳青霉烯酶的肠杆菌金属酶：产1型新德里金属ß-内酰胺酶（NDM-1）我国耐药监测ESBLs的发生率（主要是院内分离菌）28.645.75954.657.86060.260.261.325.734.947.736.640.451.53845.740.6010203040506070200120022003200420052006200720082010大肠埃希菌肺炎克雷伯菌%WangH,ChenM.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.CMSS2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897－904year2011年各医院泛耐药株数医院肺炎克雷伯菌肠杆菌科细菌*PDR株数／总株数PDR（％）PDR株数／总株数PDR（％）华山医院97/61615.7106/17316.1瑞金医院13/5142.516/22350.7协和医院2/5990.34/23990.2同济医院0/5970.04/20720.2浙医一附院10/6371.611/22010.5广州一附院0/3650.00/12710.0重医一附院0/2850.00/9420.0北京医院5/1383.65/6150.8儿科医院0/3680.05/24180.2儿童医院0/2920.02/13210.2甘肃省人民医院0/2840.00/10670.0新疆医大一附院0/5440.00/15720.0安徽医大一附院7/3292.110/17190.6昆明医大一附院0/4520.02/17510.1浙江邵逸夫医院16/3704.320/15151.3合计150/63902.3185/248290.72010189/50323.8224/192891.2*：包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸杆菌属、黏质沙雷菌等2011年15家医院24829株肠杆菌科细菌敏感率（%）抗菌药物耐药敏感亚胺培南4.892.3美罗培南4.194.5厄他培南6.185.0阿米卡星8.389.0磷霉素8.689.3哌拉西林/他唑巴坦9.681.1头孢哌酮/舒巴坦10.3中介16.673.1头孢吡肟22.769.8头孢他啶30.763.8庆大霉素38.759.3•对碳青霉烯类的耐药率为4-6%；•对阿米卡星、磷霉素和两种酶抑制剂复方的耐药率≤10%CHINET耐药监测显示肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率在逐年上升0.40.60.80.30.60.41.11.32.937.98.59.39.4012345678910亚胺培南美罗培南抗菌药物耐药率（％）2005200620072008200920102011肺杆株数20052136200628342007303720083435200945562010209320116981国内第一株发现的产KPC肺炎克雷伯菌，在分离到CRKP前该患者共接受治疗亚胺培南80g产气肠杆菌从敏感株在体内被诱导成耐药株，亚胺培南使用0.5gq8h×12d俞云松等.IJAA32(2008)302–307.俞云松等.AAC2007,51.763–765亚胺培南压力下的肠杆菌俞云松等.IJAA32(2008)302–307.C1/C2分别培养自一位肝癌肝移植后患者血液及腹腔引流液，对亚胺培南敏感。给予亚胺培南/美罗培南轮换使用共40天后分别从血液和腹腔引流液分离到C3/C4，菌株对碳青霉烯耐药。亚胺培南压力下的肠杆菌俞云松等.IJAA32(2008)302–307.研究显示C1/C2/C3/C4为同一菌株，证明为诱导后耐药.SDS-PAGE发现C3/C4较C1/C2缺失外膜蛋白ompE36，该蛋白丢失是因为插入序列引起，导致碳青霉烯耐药。碳青霉烯暴露是CRKP感染独立预测因子姓名年龄性别来源入院诊断泰阁治疗前的主要用药情况细菌培养主要结果泰阁用药时间联合用药转归楼XX81男近一年在各家医院及科室住院误吸综合症、脑梗塞后遗症、震颤麻痹、混合型痴呆美平、特治星、舒普深、、科赛斯等痰：全耐铜绿假单胞菌12天磷霉素好转朱XX41男ICU（桐庐及我院）重症肺炎、左侧脓气胸、气管插管术后泰能、加立信、舒普深、斯沃、大扶康痰及胸水：泛耐肺克、23天磷霉素、舒普丁卡、科赛斯治愈孙XX68男社区AECOPD肺心病、呼吸衰竭泰能、舒普深、大扶康、加立信痰：泛耐肺克、MRSA、烟曲霉14天威凡2天后气管插管转ICU再治疗12天死亡郝XX77女ICU重症肺炎、呼衰、气管切开术后、败血症、泰能、舒普深、斯沃、可乐必妥痰：泛耐肺克、鲍曼、铜绿血培养：大肠尿培养：真菌（耐大扶康）13天全耐肺克+++减少到+磷霉素、科赛斯好转魏XX77男5年一直住院矽肺伴感染、慢性呼吸衰竭、无创呼吸机辅助呼吸泰能、舒普深、斯沃、大扶康痰：泛耐肺克、铜绿、光滑18天全耐肺克+++减少到+磷霉素、威凡好转倪XX79男社区，近年反复住院治疗支气管哮喘、肺曲菌感染美平、威凡、舒普深痰：泛耐产酸克雷伯菌、烟曲霉7天科赛斯好转刘XX75男ICU败血症、尿路感染、溶贫。干燥综合症、支架植入术美平、头孢吡肟针及复乐针等尿及血培养为泛耐的肺克14天磷霉素、好转戴XX77女ICU院内获得性肺炎、气管切开术会、腰椎骨折泰能、舒普深、斯沃、可乐必妥、泰阁、大扶康等血培养|大肠、痰培养：泛耐的鲍曼及铜绿假单胞菌21天磷霉素、好转泰阁治疗耐药肠杆菌感染临床观察肠杆菌产ESBLs菌株感染治疗药物碳青霉烯类酶抑制剂复合制剂•头霉素类•氨基糖苷类•氟喹诺酮类•磷霉素•甘氨酰环类（替加环素）•多粘菌素•呋喃妥因等也可取得临床疗效，但一般不作为首选。•不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较：Thirty-daymortalityrates–碳青霉烯类12.9%(8of62)–头孢菌素26.9%(7of26)–氨基糖苷类26.9%(7of26)BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较对于血流动力学不稳定，或者有感染性休克的严重感染病人，不推荐首选β内酰胺酶抑制剂合剂，而选择碳氢霉烯类。碳青霉烯类的治疗地位ESBLs专家共识2013酶抑制剂复合制剂的治疗地位•轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦•需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦3g，q8h-q6h•其他β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂不推荐使用30ESBLs专家共识2013肠杆菌科为可能病原体感染产ESBL危险因素判断病情危重判断头孢菌素，喹诺酮类等轻中度：酶抑制剂复合制剂重症感染：碳青霉烯类（血流动力学不稳定，感染性休克）YESNO降阶梯治疗：复合制剂1.送培养尽可能获取病原学依据，转为目标治疗2.监测症状、体征、血炎症指标变化院内感染根据病情分层进行初始经验性治疗非发酵菌的治疗策略非发酵菌治疗面临的现状铜绿假单胞菌院内感染、清除困难