肺部念珠菌

呼吸系统念珠菌感染及药物治疗流行病学•美国疾病预防与控制中心(CDC)的一项流行病学研究显示1996～2003侵袭性念珠菌病年发病率在23～29／10万，•北京协和医院1953至1993年3447例尸检中共有85（2.5%）存在深部真菌感染–类酵母菌(念珠菌+隐球菌)占15％；–从受累的单个器官上看，肺部占54%–2个或2个以上脏器受累患者，其肺部无一例外均受到累及•解放军总医院1955至1991年尸检2780例，深部真菌感染75例（2.7%），念珠菌占33．27％流行病学•据2004年美国CDC发表的一份资料显示，–白念珠菌所致者仅占45％，–非白念珠菌所致者占55％，•光滑念珠菌24％，•近平滑念珠菌13％，•热带念珠菌12％，•其他6％•但有的研究结果提示白念珠菌分离率仍高于非白色念珠菌0%10%20%30%40%50%60%70%白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌200120022003200420052006年46.7%(n=93)60.1%(n=459)54.2%(n=559)62.0%(n=1938)59.4%(n=1711)57.9%(n=2202)57.7%(n=2004)2007临床分离菌株数占酵母菌的百分比(%)年0%10%20%30%40%50%60%70%80%白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌1997-20002001200220032004200567.9%63.0%58.5%58.5%60.0%63.2%临床分离菌株数占酵母菌的百分比(%)念珠菌仍是最主要的致病真菌全球ARTEMISDisk1997-2005年研究显示：白色念珠菌的临床分离率持续居高不下11997至2005年，全球134个研究机构对205329株酵母菌进行的监测；同时应用CLSI(曾为NCCLS)M44-A扩散法进行药物敏感性试验1、PallerMAetal.JClinMicrob.2007;45(6):1735-1745.2、Dateonfile.2001-2007年期间，我国5所医院监测结果同样显示：白色念珠菌的临床分离率持续较高22001至2007年，我国5所医院(广州医学院附属医院，杭州浙江医学院附属第一医院，上海中山医院，上海华山医院、北京协和医院)对所分离到的酵母菌进行监测的结果。并按CLSIM44-A纸片扩散法进行氟康唑的药敏实验念珠菌感染的独立危险因素及可能的原因危险因素可能的原因抗菌药物.引起念珠菌定植化疗免疫抑制抑酸药应用念珠菌定植和移位深静脉导管念珠菌由导管侵入全胃肠外营养念珠菌由导管侵入、高血糖中性粒细胞减少(小于500/mm3)免疫抑制胃肠道手术手术感染肾功能衰竭及透析透析感染流行病学•侵袭性念珠菌对患者的预后具有显著的影响，•粗死亡率为50%左右，•归因死亡率–成人为15%-25%，–新生儿和儿童为10%-15%念珠菌定植与感染•美国IDSA2009年念珠菌感染治疗指南指出，呼吸道分泌物中分离到的念珠菌并不意味着侵袭性的念珠菌病。•多个前瞻性和回顾性研究，包括尸检的结果，都认为通过呼吸道分泌物中分离到念珠菌对于侵袭性真菌感染的预测价值较低，这些分泌物是否引起感染缺乏特异性的诊断标准，•所以建议对是否开始初始抗真菌治疗不能仅仅依靠从呼吸道中培养到念珠菌来判断。念珠菌定植与感染•目前有研究探讨“念珠菌定植指数(CI)”及“念珠菌校正定植指数(CCI)”的临床应用价值。•每周两次筛查包括胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位，标本进行定量培养，计算阳性标本所占的比例。–CI的诊断阈值为口咽/直肠拭子标本培养≥1CFU、胃液/尿≥102CFU/mL、痰≥104CFU/mL；–对于CCI则需口咽/直肠拭子标本培养≥102CFU；胃液/尿/痰≥105CFU/mL。•当定植指数（CI）≥0.5或校正定植指数（CCI）≥0.4时有意义念珠菌定植与感染•据认为CI对发生念珠菌感染的阳性预测值为67%，阴性预测值100%；•CCI阳性预测值据称可为100%，阴性预测值100%，但也有研究认为CCI阳性预测值据虽然较高，但达不到100%。•一项单中心前瞻对照研究结果显示，对所有入住ICU5d的患者监测CCI，如果CCI≥0.4立即开始经验性氟康唑治疗，结果侵袭性念珠菌的感染率由原来的2.2％降到0，而耐药念珠菌感染率并没有增加念珠菌定植与感染•念珠菌积分是一个简单有效的方法，•有一项由西班牙、阿根廷、法国36家ICU参加的前瞻性多中心研究，纳入入住ICU大于7天的1107例非粒细胞减少的患者。•结果发现全静脉营养(TPN)、手术、多部位念珠菌定植(每项危险系数1分)、严重脓毒症(危险系数2分)是发生侵袭性念珠菌感染的独立危险因素。•将每例患者的所有危险系数相加，就得到该患者的念珠菌积分念珠菌积分及侵袭性念珠菌病发生率、相对风险度念珠菌积分侵袭性念珠菌病发生率(%)(95%CI)相对风险度(95%CI)＜32.3(1.1–3.5)138.5(4.2–12.7)3.7(1.8–7.7)416.8(9.7–23.9)7.3(3.7–14.5)523.6(12.4–34.9)10.3(5.0–21.0)肺部念珠菌感染•肺部念珠菌的感染通常根据病变部位分为：•支气管炎型：病变主要累及支气管及其周围组织，而未侵犯肺实质。•肺炎型：按感染途径将念珠菌肺炎又可分为原发（吸入）性念珠菌肺炎，即指发生并局限于肺部的侵袭性念珠菌感染。继发性念珠菌肺炎指念珠菌血源性播散引起的肺部病变。原发性念珠菌肺炎少见，血源性播散是主要感染途径。确诊标准•关于念珠菌肺炎或支气管炎的确诊标准，国内外指南或专家共识都以肺组织病理或肺组织培养结果为标准：–肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝；–肺组织标本、胸腔积液或血液酵母菌培养阳性。临床诊断-病原菌界定？•2007年中华医学会呼吸分会《肺真菌病诊断和治疗专家共识》中提出：“具有发病危险因素及相应的临床表现、合格痰或下呼吸道分泌物多次(≥2次)分离到同一种念珠菌，且镜检同时见到多量假菌丝作为临床诊断标准是可以接受的，如果G试验阳性则更加支持诊断”•2006年中国侵袭性肺部真菌感染工作组《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）》提出：“合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）。”在有关该原则的解释中进一步指出，免疫功能正常者痰液、甚至支气管镜下取得的标本，念珠菌培养阳性也可能为污染和定植，其临床意义不大，不能确定是病原菌•IDSA《念珠菌病治疗指南2009版》及EORTC/MSG2009年《免疫缺陷患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗原则》中都不把气道分泌物念珠菌培养阳性作为病原学依据。•因此如何临床诊断念珠菌肺炎或支气管炎目前仍是一个有待与进一步解决的问题。肺部念珠菌感染的治疗菌种氟康唑伊曲康唑伏立康唑帕沙康唑氟胞嘧啶两性霉素B棘白霉素白色念珠菌SSSSSSS热带念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSStoR光滑念珠菌S-DD到RS-DD到RS-DD到RS-DD到RSS到IS克柔念珠菌RS-DD到RSSI到RS到IS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRS注：I为叶I介；R为耐药；S为敏感；S-DD为剂量依赖性敏感；肺部念珠菌感染的治疗•支气管念珠菌病：中华医学会呼吸分会2007年《肺真菌病诊断和治疗专家共识》的治疗方案为：首选氟康唑治疗，疗程持续至症状消失，或合格痰标本真菌培养连续2次阴性，也可选用伊曲康唑•若鉴定为耐氟康唑非白念珠菌可选用伏立康唑口服、棘白菌素类或两性霉素B静脉给药原发性念珠菌肺炎：•中华医学会呼吸分会2007年《肺真菌病诊断和治疗专家共识》的治疗方案为：–病情稳定者给予氟康唑，静脉滴注，病情改善后改用口服–病情不稳定者给予氟康唑静脉滴注，联合5-氟胞嘧啶静脉滴注–耐氟康唑肺非白念珠菌病：选择两性霉素B（除外季也蒙念珠菌及葡萄牙念珠菌）、伏立康唑、棘白菌素类继发性念珠菌肺炎•继发性念珠菌肺炎：继发性念珠菌感染是由念珠菌血源性播散引起•对于念珠菌菌血症，IDSA《念珠菌病治疗指南2009版》将其分为两种情况继发性念珠菌肺炎•基于大量临床试验结果，氟康唑依然作为大部分念珠菌病患者治疗的标准治疗方案。•氟康唑应作为下列患者的一线治疗选择。–轻至中度（血流动力学稳定）念珠菌感染患者、–既往未使用过三唑类药物的患者–不具备光滑念珠菌感染高危因素（例如：高龄患者、肿瘤、糖尿病患者）•念珠菌感染患者若怀疑伴随心内膜或中枢神经系统感染不推荐首选氟康唑作为初始治疗的选择，而应该选择另外的抗真菌药物，例如：两性霉素B（针对念珠菌心内膜炎或中枢神经系统念珠菌病）或者棘白菌素类（治疗念珠菌心内膜炎）继发性念珠菌肺炎•根据近期临床试验，对于选择棘白菌素类或两性霉素B作为初始治疗的患者，若临床症状改善，并且致病菌对氟康唑敏感（如白色念珠菌、近平滑念珠菌以及热带念珠菌），降阶梯选择氟康唑治疗是合理的。•基于棘白菌素类对近平滑念珠菌在体外敏感性的下降以及特定菌株对棘白菌素类耐药，对于近平滑念珠菌的治疗，氟康唑优于棘白菌素类抗真菌药物。亚太区近平滑比例占念珠菌属第二位近平滑念珠菌15.97热带念珠菌14.2光滑念珠菌8.46白色念珠菌57.1克柔念珠菌0.94其它3.33白色念珠菌近平滑念珠菌绝光滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌其它*InVitroSusceptibilityofInvasiveIsolatesofCandidaspp.ToAnidulafungin,Caspofungin,andMicafungin:SixYearsofGlobalSurveillanceJOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Jan.2008,p.150–156科赛斯的应用与近平滑念珠菌血症发生率的增加呈显著相关；而科赛斯对近平滑念珠菌呈现耐药现象抗菌活性的比较0246810122002200320042005200600.050.10.150.2(年)科赛斯每日约定剂量/1000床日近平滑念珠菌发生例数/1000床日1、ForrestGNetal.JournalofInfection2008;56:126-129.PerlinDSetal.2、DrugResistUpdat.2007;10(3):121-30.科赛斯的应用导致念珠菌耐药现象增加•光滑念珠菌感染推荐使用棘白菌素类治疗，在没有敏感性试验证实的情况下，不推荐改为氟康唑或伏立康唑治疗。•对于初始接受氟康唑或伏立康唑的患者，如症状改善，患者随后的培养结果阴性，继续使用三唑类药物结束治疗是合理的。中性粒细胞缺乏•病情较轻以及近期未使用过氟康唑的患者，可选择氟康唑。当需要覆盖霉菌时，推荐使用伏立康唑。•棘白菌素类或脂质体两性霉素B推荐用于大部分患者。•光滑念珠菌引起的感染，推荐使用棘白菌素类药物，由于潜在的毒性，脂质体两性霉素B虽然有效但是不常选用。已经接受氟康唑或伏立康唑治疗的患者，若临床改善，血培养结果转阴，推荐继续使用三唑类直至疗程结束。•近平滑念珠菌引起的感染，氟康唑和脂质体两性霉素B推荐作为初始治疗的选择。•由克柔念珠菌引起的感染，棘白菌素类、脂质体两性霉素B或者伏立康唑推荐用于治疗。念珠菌病的预防•IDSA《念珠菌病治疗指南2009版》认为以下患者需要预防性抗真菌治疗：–对于接受肝脏、胰腺、小肠移植的患者，推荐给予氟康唑或者脂质体两性霉素至少7-14天，作为术后预防。–对于ICU患者，对于在侵袭性真菌感染高发单位、具有高危因素的成人患者推荐给予氟康唑。–对于化疗引起中性粒细胞缺乏患者，推荐在粒缺期间给予氟康唑、泊沙康唑、卡泊芬净，有效的替代方案是口服伊曲康唑。–对于干细胞移植后伴中性粒细胞缺乏，推荐在粒缺期给予氟康唑、泊沙康唑或者米卡芬净。大扶康可有效预防ICU患者真菌感染的发生一项预防ICU患者真菌感染前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，结果显示：大扶康®组念珠菌感染发病率显著低于安慰剂组5.8%16%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%