2014年糖尿病药物现状与研发趋势分析

2014年糖尿病药物现状与研发趋势分析近年来，在糖尿病新药开发领域，从胰岛素的新剂型，到降糖药的新作用机制（如GLP-1类似物，DPP-IV抑制剂和SGLT-2抑制剂等），都取得了极大的进展。本专题就对这些新进展进行梳理和展望。之一胰岛素新药研发：寻求剂型突破胰岛素可增加葡萄糖的利用，加速葡萄糖的无氧酵解和有氧氧化，抑制糖元分解和糖异生而降低血糖，临床上主要用于胰岛素依赖型糖尿病以及部分非胰岛素依赖型糖尿病的治疗，也可用于细胞内缺钾的治疗。近年来，随着糖尿病患者的增多和治疗方案的逐步成熟，胰岛素用于糖尿病的治疗使用越来越广泛。用药现状根据胰岛素制备工艺不同分类可将胰岛素分为由动物胰腺提取、适当纯化猪胰岛素、酶修饰、重组DNA技术等不同制备工艺来源的胰岛素。经动物胰腺提取或纯化的猪、牛胰岛素，目前传统的普通结晶的动物胰岛素逐渐被淘汰，取而代之的是单组分或高纯化胰岛素，是指经凝胶过滤处理后的胰岛素，再用离子交换色谱进行纯化，以进一步降低胰岛素原的含量并去除部分杂质。半合成人胰岛素是以猪胰岛素为原料进行修饰得到的人胰岛素。生物合成人胰岛素是用重组DNA技术生产的人胰岛素，又称重组人胰岛素，为中性可溶性单组分人胰岛素。胰岛素类似物是通过重组DNA技术，对人胰岛素氨基酸序列进行修饰生成的可模拟正常胰岛素分泌和作用的一类物质。目前已用于临床的有超短效胰岛素赖脯胰岛素和门冬胰岛素，超长效制剂甘精胰岛素和地特胰岛素。人胰岛素为六聚体，皮下注射不能直接进入血液循环，必须解聚成单体或二聚体才能透过毛细血管进入循环。而不同个体分解和吸收的差异较大，导致最后进入循环的胰岛素量会有明显差异。另外，预混胰岛素（“双（时）相胰岛素”）是指含有两种胰岛素的混合物，组合方式可以是短效或超短效胰岛素与中效或长效胰岛素混合。其优点是使用方便，注射次数相对少，并可以减少注射时混合可能造成的剂量不准确及避免相对较复杂的操作。缺点是由于是预混，只有有限的混合方案，对于一些比较特殊的混合要求难以达到。注射剂型：长效胰岛素受青睐目前在研的胰岛素注射剂型新药，长效胰岛素制剂更加受到制药企业的兴趣。礼来的每日一次注射基础胰岛素类似物LY2605541(basalinsulinpeglispro)，用于治疗1型和2型糖尿病。LY2605541，是用聚乙二醇修饰（PEGylation）的赖脯胰岛素。修饰后水合粒径大，延缓吸收，降低清除率，延长作用时间，作用时间至少维持24小时。LY2605541的两项II期临床试验中，在成人1型糖尿病患者中,用药8周后,使用LY2605541比使用甘精胰岛素的血糖控制更好。在2型糖尿病患者中,超过12周时间里,LY2605541降低每日平均空腹自测血糖水平与A1C水平的能力与甘精胰岛素相当。以上两项研究中,LY2605541均能使患者体重减轻,且与甘精胰岛素使用者的体重差异达到了显着差异水平。该药3项III期临床试验正在招募患者中。诺和诺德的每日一次或两次注射门冬胰岛素制剂FIAsp(NN1218)适应症同样为为1型和2型糖尿病。2013年8月诺和诺德启动了III期临床试验，10月31日在其第三季度的公司业绩中披露了正在研究的情况：评估长效门冬胰岛素治疗1100例1型糖尿病患者52周与速效制剂联合基础胰岛素相比有效性和安全性；评估长效门冬胰岛素治疗670例2型糖尿病患者26周与速效制剂联合基础胰岛素相比有效性和安全性；比较长效门冬胰岛素作为基础餐时治疗方案治疗220例2型糖尿病患者18周与基础胰岛素相比有效性。赛诺菲的每日一次注射甘精胰岛素U300，用于治疗1型和2型糖尿病。在2013年美国糖尿病协会第73届科学会议上公布的III期临床试验获得了初步积极结果。赛诺菲发布名为EDITIONI试验的详细信息，评价U300治疗2型糖尿病与甘精胰岛素对比的疗效和安全性。主要终点是HbA1c从基线到6个月的变化，结果显示，U300和甘精胰岛素降低HbA1c水平效果相当。赛诺菲发布EDITIONII试验，评价U300治疗基础胰岛素加口服降糖药811例2型糖尿病的疗效和安全性。结果表明U300降低血糖和甘精胰岛素效果相当，而夜间低血糖事件发生率更低。U300有望在2014年上半年向美国和欧盟提出上市申请。口腔给药：研发不止步非注射型胰岛素的开发同样是制药企业追逐的主要领域。如口腔胰岛素喷雾剂在2005年已获准在加拿大上市。开发此产品的是加拿大Generex生物技术公司，其独家专利药胰岛素口腔喷雾剂Oral-lyn已被批准用于I型及II型糖尿病的治疗。通过Generex的独家专利药物传输系统RapidMist，Oral-lyn可直接被输送入口腔中，而不会在肺中沉积，与餐后注射胰岛素相比，用药便捷，安全，快速。而美国食品与药物管理局（FDA）于2006年1月27日批准了第一种吸入型胰岛素，辉瑞开发的Exubera上市，用于成年1型和2型糖尿病患者。这是自19世纪20年代发现胰岛素以来首次采用这种新的胰岛素给药方式——重组人胰岛素（rDNA）吸入粉剂。以前糖尿病患者服用胰岛素只能采用注射的方式。后因Exubera给药装置较大患者携带不便等商业原因退市。但是其他制药企业并没有停止开发口腔给药的步伐。MannKind公司开发的Afrezza（人胰岛素[rDNA来源]）是进餐时使用的速效胰岛素吸入粉末，该药是通过公司新一代名为Dreamboat吸入给药技术开发，用于治疗成人1型或2型糖尿病。两项III期临床试验中：治疗2型糖尿病研究初步结果显示，治疗2型糖尿病患者主要疗效终点优于二甲双胍，Afrezza组患者平均血红蛋白（A1c）水平下降0.82％，二甲双胍组仅下降0.42％。同期公布的治疗1型糖尿病研究初步结果显示，治疗1型糖尿病患者主要疗效终点与门冬胰岛素相比的非劣效性研究达到预期。此外，第二项研究中使用新一代Dreamboat吸入技术给药患者的肺功能与第一代MedTone吸入技术给药患者没有差异。2013年10月MannKind公司已向FDA提交了新药上市申请（NDA），正等待批准中。还有多只经口给药的胰岛素新药处于在其开发阶段，如诺和诺德的2只1型和2型糖尿病口服胰岛素NN1953和NN1954，Biodel公司的1型糖尿病药物VIAtab(胰岛素舌下给药)都处于I期临床阶段。除此外，一些制药公还在对胰岛素的其它给药途径进行探索，如MDRNA公司的胰岛素鼻喷剂(insulinnasalspray)，CPEXPharmaceuticals公司的Nasulin(重组胰岛素鼻腔给药制剂)，Dermisonics的胰岛素(经皮给药制剂)，这些胰岛素的新给药途径如果能够开发成功，无疑会大大提高患者用药的便利，进而提高使用的依从性，但是前提是保证其与注射剂相当的疗效。之二GLP-1类药物：糖尿病治疗的新选择近年来，以胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)为代表的胃肠激素多肽类药物在糖尿病治疗上受到广泛关注。GLP-1是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素，它通过与GLP-1受体(GLP-1R)结合发挥作用。GLP-1结合GLP-1R后，激活细胞膜内环腺苷酸(cAMP)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。胰岛成熟β细胞的GLP-1受体偶联Gs，活化腺苷酰环化酶，产生cAMP，后者与葡萄糖协同刺激胰岛素合成和分泌，刺激胰岛素基因转录和胰岛素原生物合成，降低胰高血糖素浓度并抑制胰高血糖素分泌，增强细胞对胰岛素的敏感性，刺激胰岛素依赖性糖原合成，降低餐后血糖浓度。通过激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、MAPK通道，调节凋亡前蛋白及诱导抗凋亡蛋白Bcl-2与Bcl-xL的表达以减缓β细胞凋亡，增进其再生，促使胰岛β细胞分化并增殖。现有研究表明，一方面GLP-1可通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌及胃排空来降低血糖；另一方面，GLP-1还有减缓β细胞凋亡，促进其再生的独特作用。此外，GLP-1还能减慢胃排空速度；通过作用下丘脑，抑制食欲。2型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足两方面异常，在发病的中晚期往往出现胰岛β细胞凋亡。目前临床使用的口服降糖药的作用机理多为增强胰岛素敏感性或促进胰岛素分泌以稳定血糖，均无法解决β细胞凋亡这一难题。然而，GLP-1及其类似物药物的应用使得2型糖尿病的治疗获得突破性进展，有望为糖尿病治疗提供全新的选择方案。两只药物获批上市目前获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的GLP-1类药物有两种，并且都已经在我国进口上市。2005年4月，FDA批准了Amylin制药公司的Byetta(艾塞那肽注射液)，用于治疗2型糖尿病。艾塞那肽是从大毒蜥唾液中发现的一种人工合成激素，它的特点之一是可以模拟人体内自然分泌的激素，从而帮助人体调节血糖水平。艾塞那肽的另外一个特点是可以恢复人体对制造胰岛素的β细胞的第一时相分泌。第一时相分泌是指由摄取食物而引发的胰岛素分泌。2型糖尿病患者在患病初期就已丧失了这种反应能力。2012年1月，Amylin制药公司开发了艾塞那肽长效注射剂Bydureon(艾塞那肽注射液缓释剂型)，该药每周注射一次，而Byetta是每日两次注射给药。2010年，诺和诺德的Victoza（利拉鲁肽注射液）也获得FDA批准上市，适用于与饮食和运动进行联合治疗，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情况。它可作为单药治疗，也可与常用口服降糖药联合使用，是每日给药1次。利拉鲁肽和艾塞那肽均为GLP-1受体激动剂，每日使用1次的利拉鲁肽和每日使用2次的艾塞那肽的降糖、减重等效应在多项研究中得到证实。但是，两药虽为同类药物，在来源、分子结构、药代动力学方面却存在差异，那么其降糖效果和安全性是否也存在差异呢？在利拉鲁肽的大规模、全球多中心系列Ⅲ期临床试验LEAD项目中，LEAD-6研究对每日1次利拉鲁肽和每日2次艾塞那肽进行了头对头比较，结果显示相对于艾塞那肽每日2次，利拉鲁肽每日1次能显著改善血糖控制水平，且患者的耐受性更好。研究结果提示利拉鲁肽或许是2型糖尿病的一种治疗选择，特别是在减轻体重和低血糖风险作为主要考虑因素的情况下。新药研发不止步根据美国药品研究和制造商协会（PhRMA）发布的《开发中的糖尿病药物》报告来看，目前正在开发且进入临床试验阶段的GLP-1类药物有十多只，而且部分项目已进入到晚期临床开发阶段。葛兰素史克GLP-1受体激动剂Syncria(Albiglutide)，是每周1次用于治疗成人2型糖尿病患者，目前已完成III期临床试验，等待FDA和欧洲药品管理局（EMA）在2014年对其上市做最后的审批。为期52周名为Harmony8的III期临床试验研究，比较了Albiglutide与西格列汀治疗2型糖尿病伴肾功能不全患者试验，第26周时满足其预期的主要研究终点。临床和统计学都显示出其显著性的降低基于基线的糖化血红蛋白(HbA1)(Albiglutide为8.08%,西他列汀为8.22%)，且Albiglutide比西他列汀更具优势（Albiglutide减少了0.83%，西他列汀减少了0.52%；在主要终点，Albiglutide组比西他列汀组患者的体重明显减轻(-0.79千克vs-0.19千克)。FDA要求通过荟萃分析排除引起心血管疾病的风险，这也是该机构注册批准任何用于治疗2型糖尿病产品所要求的。礼来的GLP-1类似物Dulaglutide(LY2189265)也是每周1次治疗2型糖尿病药物。礼来称Dulaglutide有望在2014年获得批准上市。在礼来陆续公布的III期临床试验中，在2012年10月22日的AWARD试验1，3，5结果，1.5mg剂量降低HbA1c作为衡量主要疗效终点，三项研究都达到预期。2013年9月在巴塞罗那第49届欧洲糖尿病研究(EASD）年会上，礼来发布了AWARD-1试验Dulaglutide对978名患者治疗52周积极的结果，包括第26和52周降低HbA1c和体重指标，与基线相比显着取得的积极数据。2013年4月16日宣布的AWARD试验