以META分析或一个核心研究申报的考虑要点

发布日期20070524栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价标题以META分析或一个核心研究申报的考虑要点作者高晨燕部门正文内容译稿审校高晨燕欧洲药品评审局人用药品评价伦敦，2001年5月31日CPMP/EWP/2330/99专利药品委员会（CPMP）以1.荟萃分析；2.一个核心研究申报的考虑要点以荟萃分析或一个核心研究申报的考虑要点1.前言本考虑要点提供了2个主题的指南。其中第1个是荟萃分析。具体来说，考虑要点讨论了这种方法用于药品上市申报时的可靠性和解释。第2个是在临床开发的第III阶段仅使用一个核心研究。这两个主题间有一定的联系，将在讨论中说明，这种联系达到了一定的程度，因此为了方便将它们包含在同一个考虑要点中。每个临床试验的设计总是应当满足它们的目标，本文档的目的不是鼓励申请者依靠以样本量不够的试验的荟萃分析来取代独立研究的申报材料。尽管如此，有些申报材料中一些研究的荟萃分析提供了有价值的资料。在生物统计指导原则（ICHE9）中，荟萃分析被认为是总结药物申报（例如对于临床专家报告）总的疗效结果和总的安全性评价中分析少见结果的有用工具。但当它用于其他目的时，有关荟萃分析的可靠性和解释还存在不同意见。有关研究的选择、荟萃分析事先指定的要求以及汇总结果的相关性和外部可靠性方面需要阐明。最后，有人提出所有相关研究的荟萃分析是疗效主要证据的情况与只有一个核心研究的申报相似，后者为本文的第2个主题。虽然多数申报中疗效证据由几个独立的研究组成，但有些情况下申报或多或少地依靠一项研究或几项研究的荟萃分析。事实上，ICHE9认可在有些情况下这种申报材料足以被批准。但该指导原则没有具体说明所适用的情况。使用荟萃分析提供申报中的核心证据总是有问题的。一个真正稳健的得到较小规模试验支持的试验强于对一些本身都不令人信服的研究所进行的荟萃分析，也强于结果相互矛盾的荟萃分析。但对于荟萃分析，有一些目的是被主管部门认可的。这些目的包括：-对总的治疗效果提供更精确的估计。-评价总的阳性结果是否也见于事先指定的患者亚组中。-评价比单个试验能提供的更大把握度的其他疗效结果。-在亚组患者中评价安全性或在所有患者中评价罕见不良事件。-提高量-效关系的估计。-评价表面上矛盾的研究结果。根据ICHE9，荟萃分析被理解为正式评价来自2个或2个以上针对同一问题的试验的定量证据。荟萃分析最常见的是统计上合并不同试验的概括性统计量，但这一术语有时也用于指合并原始数据。本考虑要点文件不涉及荟萃分析一般性的关键问题、也不讨论所有相关研究的确认和验证。本文仅讨论荟萃分析技术用于药物申报中包含的研究时所遇到的问题。文件中也不讨论统计学方法和进行荟萃的方法。本文假定对总的效果进行估计以及对异质性（heterogenicity）进行评价时使用了正确的方法。本文件中，异质性指研究-治疗的交互作用。II.荟萃分析II.1事先指定（Pre-specification）II.1.1荟萃分析方案当申报中包含荟萃分析时，它应当按照方案进行，并说明以下情况：-分析的目的-研究的入选和排除标准，例如研究人群、研究设计（标准是仅接受随机化的研究，最好是设盲的研究）、剂量、研究持续时间等。-当荟萃分析包含非申报者开展的研究时，应当说明查找这些研究的策略。-假设和终点。-统计学方法（包括研究异质性的方法）。当荟萃分析提供了一个适应证的核心证据时，一般要求p值比常规的0.05显著性水平更极端，并希望治疗效果的可信区间较窄。所需的显著性程度应当根据具体情况判断，考虑的因素包括支持性数据的总量、所检验的假设是否合理以及分析是否事先指定。根据情况应当指定处理不同设计（如平行组设计和交叉设计）的方法。-使所有入选的研究中数据质量最佳化，并探讨各种变异对质量影响的方法，包括使缺失数据最小化或处理缺失数据的方法。-评价一致性和稳健性的计划。目标应为证实不同终点、不同亚组人群、不同研究子集（不同地区、不同持续时间或不同设计的研究、高质量的研究等）的其他分析中有类似的作用。II.1.2事先指定的时间安排至关重要的问题是，相对于各项研究的开展而言应当何时确定荟萃分析的方案。应当避免在得到所有或部分研究结果时再回过头来指定。因此如果前瞻性确定需要进行荟萃分析时，荟萃分析的方案应当在临床开发项目规划时前瞻性指定。恰当的目标是获得总的疗效估计，并对某些少见的次要终点例如总的安全性评价提供结论性分析。但有些情况下，在已知部分或所有研究结果后才显示出需要进行荟萃分析。当需要从看似矛盾的结果得出结论，有时候在个别情况下，荟萃分析似乎是唯一提供可靠的疗效证据，就属于这种情况。为减少在这些情况下根据数据事后制定荟萃分析方案的机会，应当遵循各项研究中制定的主要规定和定义。荟萃分析的可靠性取决于遵循每个研究方案的规定的程度。在这种情况下，仍应当编写进行荟萃分析的方案。II.1.3主管部门对事后荟萃分析的要求为某个主张提供足够证据的事后荟萃分析的要求包括：-某些研究明显是阳性的。-未得出结论的研究显示主要变量有阳性的趋势。-异质性无显著性意义。-汇总的95%可信区间远离0（或比值比统一，或事先指定的非劣效性试验的边界）。-没有研究和/或终点选择方面存在偏倚的依据。-证明发现的稳健性的灵敏度分析。对于未满足这些要求的荟萃分析，很难被主管部门接受。仅对2项最初拟独立进行的研究所作的事后荟萃分析预期不会增加任何有用的信息。特别是，荟萃不能用于协调一项阳性的和一项无结论的研究所得出的相互矛盾的结果。II.2研究的选择II.2.1依靠完整报告的试验进行申报申报者有义务递交与所提出的主张相关的所有研究。在某些情况下，主管部门发现了其他研究，但对于新的化学物质，通常可以接受申报中发现的所有相关研究。II.2.2依赖文献的申报当用于申报的荟萃分析完全或部分依赖于文献数据（例如新的适应证、孤儿药等）时，总是有选择偏倚的潜在风险。在这些申报中，应当同时递交发现相关研究的策略，并对可能的选择偏倚进行讨论。如果主管部门发现其他相关研究，这可能使人对申办者所提供的荟萃分析的可靠性产生很大怀疑。即使找到了所有可能相关的研究，有关荟萃分析中各项研究的入选和排除仍可提出不同意见。但排除的研究必须列表，并简要介绍它们的结果以及排除它们的原因，以便能评价由于这些排除所致的各种可能的偏倚。而且，获得的结果的稳健性应当在按研究的不同子集进行的其他分析中进行探讨。II.3临床意义、异质性和外部有效性II.3.1临床意义如果有必要求助于荟萃分析以获得可接受的显著性水平，这可能表示有理由怀疑这些发现的临床意义。的确通过方法学验证的荟萃分析确定的正面作用不一定意味着一种药物的申请可批准。这些发现的临床意义应当根据临床背景判断。作用的幅度、不同终点的作用范围可能太小或有局限性，因而总的受益/风险评价不能得出正面结果，当需要荟萃分析以确定统计学意义时这种可能性更大。II.3.2异质性和外部有效性如果几项研究的结果有或多或少的不一致，那么这些研究的荟萃分析的平均结果的外部有效性应当逐个判断，并考虑到临床和统计学两个方面。从临床的角度来说，不同研究中研究人群是否足以代表普通的目标人群，不同研究之间剂量、疗程、样本量以及研究的其他情况差异的程度如何，能否做出通常的有意义的估计？这些方面某些偏差是可以接受的，甚至可以增加汇总结果的外部有效性。从统计学方面来看，各项研究的变量估计是否与随机波动一致或者有无理由怀疑定性的研究-治疗相互作用？相互作用的检验通常不灵敏，因此异质性的重要评价应当包含作图和其他描述性方法以及研究-治疗相互作用的检验。所有可疑的相互作用，不论是否有统计学意义，都应当根据其临床意义判断，并且应当以其他分析评价它们对总的结果有无影响，目的是证明结果的稳健性（见II.1.1节评价一致性和稳健性计划）。II.3.3荟萃分析报告为有利于对外部有效性和异质性进行关键性评价，荟萃分析报告应当包含足够的数据以评价以下内容：-各项研究的可比性-每项研究对总的估计的影响-每项研究对异质性检验的影响以及对以上所提到的潜在偏倚来源的影响进行全面讨论。II.4安全性终点的汇总分析评价新药安全性时，一定要考虑到各种来源的不良事件和实验室数据，包括剂量探索研究和验证研究、短期研究和长期研究、对照研究和无对照的研究。在估计总的安全性特点时为了汇总少见的和罕见的结果，通常必须依赖于汇总的分析。但由于数据来源不同以及变量的数量多，许多情况下严格的荟萃分析不是可行的。所有对照试验的荟萃分析对于深度随访来自可靠性不够大的分析的安全性信号是有价值的。为便于荟萃分析以及较容易地汇总不同来源的数据，建议在整个临床计划项目中使用一致的方法来收集和评价安全性数据。应当讨论因不同研究因素而产生偏倚的可能性，特别要考虑到由于入选疗程太短的研究而对负面效应产生稀释的可能性。在比较安全性评价中，汇总的结果应当根据研究内部比较，这是最低的要求。III.一个核心研究III.1重复的要求科学的结果一般要求能够重复。严格的实验研究中成功的结果需要在重复的实验中得到证实以被普遍认可，这一点显得尤其重要。但临床药物开发不同于严格的实验研究。III期研究的目的是证明临床前研究、耐受性研究、剂量探索研究和其他II期研究中的发现。III期验证的基本要求是应当包含足够的和有良好对照的高质量数据，这些数据是由足够数量的研究者收集到的，它们来源于症状和病情种类足够的、数量足够的病例，目的是以拟用的剂量和使用方式在拟用的人群中证明阳性的受益/风险。所需的确证性III期数据的程度取决于在早期研究中该产品已经明确了什么，关于相关产品已经知道什么。最低要求一般是结果在统计学上有说服力的和有临床意义的一个对照试验。但有许多理由可以解释为什么在III期计划中通常谨慎的做法是计划1个以上的研究。这些理由包括：-缺乏药理学依据（作用机制不明）。-新的药理原理。-I期和II期数据有限或不令人信服。-某个治疗领域有研究失败或未能证实似乎有说服力的结果等情况。-需要在有不同合并用药或其他干预的不同亚组中与不同对照剂相比，证明疗效和/或耐受性，等等。-在III期计划中说明其他问题的各种其他要求。III.2一个核心研究申报的先决条件在仅由一个核心研究提供确证证据的情况下，这项研究应当特别有说服力，主管部门评价时特别关注以下情况：-内部有效性。应当无潜在偏倚的迹象。-外部有效性。研究人群应当适合外推到将要治疗的人群。-临床意义。估计的治疗受益必须足够大，并且有临床价值。-统计学意义的程度。通常需要统计学证据明显强于p0.05，同时有治疗效果的精确估计，即可信区间窄。所需的显著性程度取决于治疗适应证、主要终点、支持性数据总量和事先是否指定了证明一致性的其他分析。当目的是为了证明非劣效性时，如果95%可信区间的下限远离非劣效性边界，那么这项研究被接受的可能性较大。-数据质量-内部一致性。在事先指定的不同亚组中证明类似的效果。所有重要的终点显示类似的发现。-中心效应。没有一个研究中心在总的结果中占主导地位，无论是受试者数量还是作用幅度都不占主导地位。-所检验的假设的合理性。总之，III期计划中没有正式要求包括2项或2项以上核心研究。但多数情况下，由几个研究组成的一项计划是在目标人群中提供证明产品有用性所需各种数据的最可行的或可能是唯一可行的方法。只递交一个核心研究的个别情况下，在内部和外部有效性、临床意义、统计学意义、数据质量和内部一致性方面应当特别有说服力。