地西泮注册申请资料

1地西泮的注册申报资料注册分类：化学药品6类班级：S2014010110姓名：胡雯婧2申报资料目录第一部分综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。第二部分药学研究资料7、药学研究资料综述。8、制剂处方及工艺的研究资料及文献。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、辅料的来源及质量标准。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据质量标准。第三部分药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。第四部分临床研究资料28、国内外相关的临床研究资料综述。3资料1、药品名称一药品名称药品名：地西泮通用名：安定化学名：苯甲二氮卓英文名：Diazepam拼音名：DIXIPAN化学结构式为：分子式为：C16H13ClN2O分子量为：284.74二、命名依据参考国家食品药品监督管理局国家药品标准，并参照《中国药品通用名称》的命名原则，将本品命名为：地西泮片。资料2、证明性文件1、**********有限公司《营业执照》复印件。2、**********有限公司《药品生产许可证》复印件。3、**********有限公司《药品生产质量管理规范》证书复印件。4、保证书。5、直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》复印件。6、《药物临床试验批件》复印件保证书我们申请注册的地西泮片，属已有国家药品标准产品，药物的处方、工艺，对他人的专利不构成侵犯。对可能的侵权，申请人承担由此造成的一切法律责任。申请人：***********有限公司4资料3、立题目的与依据一、立题目的与依据本品为苯二氮卓类抗焦虑药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。其抗焦虑作用选择性很强，是氯氮卓的5倍，这可能与其选择性地作用于大脑边缘系统，与中枢苯二氯卓受体结合而促进γ-氨基丁酸(GABA)的释放或突触传递功能有关。较大剂量时可诱导入睡，与巴比妥类催眠药比较，它具有治疗指数高、对呼吸影响小、对快波睡眠(REM)几无影响，对肝药酶无影响、大剂量时亦不引起麻醉等特点，是目前临床上最常用的催眠药。此外还具有较好的抗癫痫作用，对癫痫持续状态极有效，静脉注射时可使70％一80％的癫痫得到控制，但对癫痫小发作及小儿阵挛性发作不如硝西洋。中枢性肌肉松弛作用比氯氮卓强，为其5倍，而抗惊厥作用很强，为氯氮卓的10倍。口服吸收快，约1小时达血高蜂浓度，肌注后吸收不规则而慢，静脉注射迅速进入中枢而生效，但快速再分布，故而持续时间短。血次t1/2为20—50小时。经肝脏代谢为奥沙西泮，仍有生物活性，故连续应用可蓄积。可透过胎盘屏障进入胎儿体内。主要自肾脏排出，亦可从乳汁排泄。地西泮片是抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛药。临床可用于下列情况：1.焦虑症及各种神经官能症。2.失眠：尤对焦虑性失眠疗效极佳。3.癫痫：可与其它抗癫痫药合用，治疗癫痫大发作或小发作，控制癫痫持续状态时应静脉注射。4.各种原因引起的惊厥：如子痫、破伤风、小儿高烧惊厥等。5.脑血管意外或脊髓损伤性中枢性肌强宜或腰肌劳损、内镜检查等所致肌肉痉挛。新应用：1、治疗原发性三叉神经痛据报道，有人用地西泮治疗原发性三叉神经痛患者，治愈率89%，总有效率达97%。笔者认为与地西泮抑制中脑网状结构神经元放电及直接抑制神经突触有关。方法：①眶上孔封闭：用长3cm的5■号针头刺入眶上孔约5mm，缓慢注入地西泮2.5mg，再注入维生素B125mg与维生素B1250mg混合液。②眶下孔封闭：用长约3cm的5■号针头刺入眶下孔约1cm，注射2%普鲁卡因0.5ml，停5分钟后缓慢注入地西泮5mg，再注入与上相同剂量的维生素B1及维生素B12混合液。③半月神经节封闭：在颧骨结下1.5cm和内0.5cm(距口角3cm)处，用长8mm的5■号针头向后上内方向刺入5.5～6cm达卵圆孔，凭触觉沿卵圆孔骨缘缓缓滑入0.5～1cm即达半月神经节，抽吸无回血或脑脊液后，注入2%普鲁卡因2m1。如面部有麻木感，经棉签划痕检查面部感觉丧失范围符合要求，停5～10分钟，缓慢注入地西泮10mg，再注入维生素B1100mg与维生素B12250mg混合液。以上治疗方法均为1次/日，10次为1个疗程，必要时间隔10日行第2个疗程。2、辅助治疗偏头痛有人对85例偏头痛患者，在泼尼松、普萘洛尔、苯妥英钠治疗的基础上酌情加地西泮2.5mg，3次/日，疗程一般10～15日，总有效率100%，适用于偏头痛并失眠、精神紧张者。3、预防阑尾炎切除术中牵拉。反应方法：术前30分钟5以4cm长的5号细针头快速垂直刺入双侧内关穴皮下，捻转进针2.5～3cm，获得满意针感，抽吸无回血后，注入地西泮0.1ml(0.5mg)，然后再进针0.5cm，取下注射器，保留针头，以消毒纱布覆盖，至关闭腹膜为止。4、减少氯胺酮麻醉苏醒期不良反应。氯胺酮作用快，持续时间短，能抑制中枢神经系统，其麻醉后可致幻梦、错觉甚至幻觉等。其与地西洋合用即可减少氯胺酮麻醉苏醒期不良反应。方法：术前60分钟肌内注射地西泮10mg，术后再静脉注射地西泮5～10mg即可。5、治疗消化性溃疡有人报道，用呋喃唑酮佐以地西泮2.5mg/次，口服，3次/日，对消化性溃疡的总有效率达96%。另外，还可用于治疗因精神紧张所致的难治性消化性溃疡。笔者曾用地西泮5mg/次，口服，3次/日，辅助治疗因精神紧张所致的难治性消化性溃疡8例，经胃镜检查5例治愈。6、治疗室性心律失常。地西泮对室性心律失常有良效。多在用药2分钟后见效。用法：于发作时静脉注射地西泮10～20mg/次。7、预防琥珀胆碱引起术后肌痛全麻诱导快速气管内插管的主要方法是用硫喷妥钠加琥珀胆碱。而琥珀胆碱有致肌痛不良反应。据报道，术前静脉注射地西泮O.1～O.2mg/kg体重，观察184例，肌痛的发生率仅为7%～10%。8、治疗新生儿破伤风。地西泮通过抗惊厥和肌肉松弛作用而控制破伤风的痉挛、牙关紧闭和强直，降低其并发症，提高存活率。国内许多报道均获满意疗效。用药方法：痉挛发作时用2.5～5mg肌内注射，待控制后鼻饲地西泮2.5mg，4小时1次;最大剂量达10mg，可3小时1次。以早期用药为佳。9、治疗肾绞痛有人用地西泮10mg静脉注射治疗65例肾绞痛患者，个别重复注射1次。结果：65例用药后立即停止疼痛46例，缓解12例，无效7例，总有效率为89%。10、治疗急性心肌梗死对于缺血性心脏病和心肌病并发左心衰竭者，给予地西泮0.1mg/kg缓慢静脉注射，可使动脉压平均下降9.8mmHg，左室舒张压显著下降，心肌耗氧量明显减少，改善心功能。心肌梗死后立即用地西泮10mg静脉注射，1小时后改为15mg口服，8小时1次，共3日，可减少室性心律失常的发生。地西泮10～20mg静脉注射有助于室性早搏恢复为窦律，一般2分钟可见效，维持40分钟。11、治疗顽固性面肌痉挛两组各30例。治疗组取主穴：翳风、四白(均患侧)。配穴：攒竹、阳白、下关、颊车、地仓、迎香、颧骨翏、巨骨翏。不提插及捻转，留针2小时，1次/日。并发痉挛在眼轮匝机取攒竹、四白，口轮匝肌取地仓、迎香、翳风(均面肌抽搐较甚处)。每次取2穴，用地西泮注射液，穴位注射，每穴1ml(5mg)，2次/周，4次为1个疗程。对照组用卡马西平0.1g/次，3次/日，口服。均10日为1个疗程。用2个疗程。常见的不良反应，嗜睡，头昏、乏力等，大剂量可有共济失调、震颤。罕见的有皮疹，白细胞减少。个别病人发生兴奋，多语，睡眠障碍，甚至幻觉。停药后，上述症状很快消失。长期连续用药可产生依赖性和成瘾性，停药可能发生撤药症状，表现为激动或忧郁。综上所述，为保证药物疗效，满足临床患者的用药需要，改善临床用药顺应性，增加临床医师的用药选择，我们研制了地西泮片。二、国内研发现状目前，国内已生产阿司匹林的厂家主要有：复方地西泮：广东省汇联达化工有限公司、武汉麦可贝斯生物科技有限公司、河北智通化工有限公司、6地西泮片：安徽丰原药业股份有限公司、常州四药制药有限公司、广东南国药业有限公司、湖北中天爱百颗药业有限公司、江苏长江药业有限公司、贵州光正制药有限责任公司、兰州制药厂。地西泮注射液：上海医药（集团）有限公司信谊制药总厂、山东龙山制药有限公司、广东康博通药业实业有限公司、广州白云山明兴制药有限公司等三、分类依据根据目前地西泮片国内上市销售药品的规格为2.5mg/片，考虑用药方便和准确性，我们研的地西泮片的规格为2.5mg/片（以C16H13CIN2O计）。根据《药品注册管理方法》（试行）附件二：化学药品注册分类及申报资料要求：一、注册分类（6）已有国家药品标准的原料药或者制剂，本品应为化学药品注册6类药。资料4、主要研究结果的总评和评价一、药学主要研究结果及评价本品为中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随用量的加大，临床表现可自轻度镇静催眠甚至昏迷、抗焦虑和抗惊厥药，用于焦虑恐惧失眠,肌肉痉挛.从起到抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。二、质量研究及质量标准的总结根据国家药品标准地西泮片质量标准进行质量研究，并制定质量标准。三、药理毒理学研究及临床研究资料总结和评价可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。本类药的作用部位与机制尚未完全阐明，认为可以加强或易化γ-氨基丁酸(GABA)的抑制性神经递质的作用，GABA在苯二氮卓受体相互作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。从而用于抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛等作用。在临床上较常见有不良反应1、中枢神经系统：嗜睡、眩晕、疲劳、大剂量可有共济失调、错乱、反常的发怒、眩晕、遗忘、乱梦、头痛、言语不清、颤抖、脑电图改变、迟发性运动障碍等。2、心血管系统：低血压、心动过速、水肿及心血管性虚脱。3、眼：视力模糊、复视及眼球震颤。4、胃肠道：口干、食欲不振、恶心及便秘。5、泌尿生殖系统：尿失禁、尿潴留、长期用药者有男子乳房女性化，月经不调、不排卵及致畸等。6、其它：呃逆、咳嗽、喉及胸痛、喉痉挛、肝功能不良及皮疹等。长期或大剂量服用可引起暂时性白细胞减少。7、7个别病人发生兴奋，多语，睡眠障碍，甚至幻觉。停药后，上述症状很快消失。8、长期连续用药可产生依赖性和成瘾性，停药可能发生撤药症状，表现为激动或忧郁。资料5、药品说明书、起草说明书及相关参考文献药品名称起草参考阿司匹林肠溶片标准书写，相关参考温馨，阿司匹林的说明书。资料6、药学研究资料综述根据《药品注册管理办法》（试行）规定化学药品第6类（已有国家药品标准的制剂）的各项申报资料的要求，我们现已完成了地西泮片临床研究工作，现就演剧结果作如下总结：一、制剂处方及工艺地西泮（安定）片规格：2.5毫克主药含量范围：90%～110%处方：100万片/料用量地西泮2.5Kg淀粉25Kg可压性淀粉15Kg糊精25Kg糖粉12Kg润湿剂:50%乙醇23～26Kg（内含聚山梨酯-80400ml）其中：95%乙醇12.1～13.6Kg聚山梨酯-80400ml滑料：硬脂酸镁0.8Kg微粉硅胶0.6Kg地西泮片的制备工艺：配制对所用原辅料各项质量指标逐一复核，确定无误后，按处方量称取各原辅料。每料100万片，每批4料/400万片。该品种含微量主药，必须先将每料主药与辅料采用等量递加法在槽车中初混，再进行打粉（60目或100目）混合。制湿颗粒复核该品种已配制的各原辅料，确定无误后，投入到湿法制粒机中，干混80秒，加入处方所规定的润湿剂品种及用量，开启湿法制粒机切碎1速，搅拌1速；继而分别增加到2速，搅拌软材时间约50秒。放出软材用18目尼龙筛制粒，湿颗粒状况：成型均匀。干燥及混合将湿颗粒入沸腾床干燥（注意沸腾状况），干燥至水份达到该处8方要求后，取出冷却至室温后，同