对付多重耐药菌抗菌药物可以超说明书使用了

对付多重耐药菌抗菌药物可以超说明书使用了多重耐药菌是临床感染中最头痛的问题，虽然现有不少对付多重耐药菌的药物，但是临床中发现不少情况下按药品说明书使用效果并不理想，而有时超说明书用药的确是有效果的，但必须自己承担用药的风险，然而，随着《抗菌药物超说明书用法专家共识》的出台，面对多重耐药菌引起的重症感染，临床医生终于可以名正言顺地超说明书用药了。下面我们来看看哪些抗菌药物如何超说明书使用：1.亚胺培南/西司他丁超用法（1）MIC=4mg/L致病菌引起的呼吸机相关性肺炎（VAP）：亚胺培南1g，1次/6h，延长滴注时间至2h可增加疗效（B级）；（2）鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染：对于一些敏感性下降的菌株（MIC4～16mg/L），延长亚胺培南的静脉滴注时间，如每次静脉滴注时间延长至2～3h，可使TMIC延长（B级）。2.美罗培南超剂量：对于非脑膜炎患者亦可加大给药剂量，如对医院获得性肺炎、中性粒细胞降低患者感染及败血症可增加至2g，1次/8h。超用法：鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染：对于一些敏感性下降的菌株（MIC4～16mg/L），延长美罗培南的静脉滴注时间，需持续静脉输注1～4h，以保证给药间隔时血药浓度维持在MIC以上（C级）。3.舒巴坦适应证：对多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）、广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDR-AB）、全耐药鲍曼不动杆菌（PDR-AB）感染。超用法：可增加至6.0～8.0g/d，分3～4次给药（C级），每次持续1h静脉滴注。4.哌拉西林/他唑巴坦适应证：铜绿假单胞菌感染。超用法：延长滴注时间，每次持续3～4h静脉滴注。5.左氧氟沙星适应证：存在铜绿假单胞菌感染风险的重症社区获得性肺炎患者。超用法：高剂量左氧氟沙星（替代环丙沙星），750mg/d或500mg/次，2次/d（A级）。6.多黏菌素超用法（1）治疗囊性纤维化（CF）患者下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染：采用多黏菌素干粉（25～160mg/d，分2次吸入）或喷雾吸入；（2）治疗非CF支气管扩张患者下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染：采用多黏菌素E注射剂（100万IU/次，1次/12h，持续6个月）或多黏菌素干粉吸入；（3）治疗泛耐药革兰阴性菌所致医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）：多黏菌素E注射剂吸入治疗（5万IU/次，1次/8h）与其他敏感抗生素联合治疗，目前不推荐单独使用。超剂量：治疗泛耐药革兰阴性菌感染：多黏菌素B首剂加倍至300mg，随后150mg，1次/12h可获得82%的临床治愈率（C级）。7.万古霉素适应证：金黄色葡萄球菌所致菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎等复杂性感染。超剂量：推荐万古霉素的血药谷浓度需达15～20mg/kg。为了迅速达到以上目标血药浓度，重症患者可考虑应用25～30mg/kg的负荷剂量（A级）。8.替考拉宁超剂量（1）国外说明书推荐的替考拉宁给药方案为治疗首日给药2次，次日起每日给药1次，根据感染类型，1次剂量可为400～800mg或6～12mg/kg（A级）。（2）MRSA感染：前48h可给予600mg，1次/12h，维持量400mg，1次/24h。9.达托霉素超剂量：对于持续性MRSA菌血症和万古霉素治疗失败的患者，如果药敏试验提示对达托霉素敏感，可考虑用高剂量的达托霉素（10mg·kg-1·d-1）联合其他抗菌药物来治疗（B级）。10.多西环素、米诺环素超适应证（1）鲍曼不动杆菌感染：多西环素可与其他抗菌药物如头孢哌酮/舒巴坦等联合治疗（C级）；米诺环素针剂用于敏感不动杆菌属细菌感染的治疗（A级）；（2）嗜麦芽窄食单胞菌感染：多西环素或米诺环素100mg/次，1次/12h，静脉滴注或口服（C级）。11.替加环素超适应证：2008年亚太HAP专家共识将其推荐作为院内获得性肺炎（HAP）中MDR不动杆菌和产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌的一线用药，MRSA感染的二线用药（C级）；还可用于继发性菌血症、糖尿病足感染伴骨髓炎。超用法（1）用量：可增至素75～100mg/次，1次/12h；（2）疗程：治疗糖尿病足时可延长至28d，伴有骨髓炎时可以延长至42d。12.利奈唑胺超适应证：（1）社区获得性MRSA（CA-MRSA）肺炎和健康护理相关性MRSA（HCA-MRSA）肺炎（A级）；（2）MRSA骨髓炎（B级）；（3）MRSA所致中枢神经系统感染（B级）；（4）持续性MRSA菌血症（C级）。13.磷霉素超用法：磷霉素/妥布霉素联合雾化吸入制剂(80/20mg)连续28d吸入治疗囊性纤维化（CF）患者下呼吸道铜绿假单胞菌慢性感染。14.利福平超适应证：广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）感染可采用三药联合方案：亚胺培南、利福平及多黏菌素/妥布霉素（C级）。15.磺胺甲嗯唑（SMX/TMP）超适应证（1）MRSA感染：通常与其他药物联合应用。一般推荐治疗MRSA单纯尿路和皮肤软组织感染，而不建议在感染性心内膜炎/菌血症时使用（B级）。其他的RCT研究结果表明，SMX/TMP可预防严重烧伤患者MRSA肺炎的发生，MRSA脓肿的复发，对MRSA的皮肤软组织感染有效（B级）。（2）嗜麦芽窄食单胞菌感染。参考文献1.中国医药教育协会感染疾病专业委员会.中华结核和呼吸杂志编辑委员会.中国药学会药物临床评价研究专业委员会.抗菌药物超说明书用法专家共识[Z].中华结核和呼吸杂志2015(6).2.TacconelliE1,CataldoMA,AlbaneseA,etal.Vancomycinversuscefazolinprophylaxisforcerebrospinalshuntplacementinahospitalwithahighprevalenceofmeticillin-resistantStaphylococcusaureus.JHospInfect.2008Aug;69(4):337-44.抗菌药物的诞生结束了感染性疾病无药可医的历史，被公认为是第二次世界大战中与原子弹和雷达相并列的第3个重大发明。但随着抗菌药物在临床的长期使用，特别是不规范的滥用导致了日益严重的细菌耐药问题。细菌耐药性的产生往往导致临床治疗失败，使病死率上升、住院时间延长及医疗费用增加，已成为威胁人类健康的严重问题。一、细菌耐药形势严峻2011年的世界卫生日主题被定为“抵御耐药性”。在全球，屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠杆菌（称之为“ESKAPE”）的耐药问题已成为感染性疾病患者发病及死亡的重要原因。我国“ESKAPE”耐药形式同样不容乐观（图1）。文献报道，我国院内感染的致病菌以革兰阴性菌为主（占71-6%），其中以肠杆菌最为多见。2005年，我国大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌中产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)菌株的检出率分别为38.9%和39.1%，至2010年，其检出率分别上升至56.2%和43.6%。产ESBL的肠杆菌已成为院内感染的主要耐药菌。此外，不动杆菌及铜绿假单胞菌对抗苗药物的耐药问题也日益显现。除亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、多黏菌素和米诺环素外，鲍曼不动杆菌对其他受试药物的敏感度均＜50%，铜绿假单胞菌对受试药物的敏感度均＜80%。与耐药革兰阴性菌相比，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的检出率则逐渐下降，由2005年的69.2%下降至51.7%。虽然耐万古霉素屎肠球菌的检出率呈上升趋势，但目前其耐药菌株的检出率仍然很低，仅为3.6%。近年来，相比耐药菌的迅速增加，抗菌药物的研发速度明显减慢。对美国1983-2007年批准上市的抗菌药物调查结果显示，1983-1987年上市的抗菌药物达16种，此后，新上市的抗菌药物数量逐渐下降，至2003-2007年，仅5种抗菌药物上市，临床可能面临无药可用的局面！二、关注多重耐药菌(MDR)感染风险因素，指导临床经验性抗菌治疗面对以上严峻情况，应如何应对？一方面，需关注MDR感染的风险因素，用好现有的抗菌药物，提高临床疗效；另一方面，进行抗菌药物管理，努力减少耐药菌的产生。临床上明确的微生物学报告常需要在标本送检3d后获得，而对于中重度感染患者来讲，延迟治疗可导致病死率明显上升。因此，对于中重度感染患者，必须使用经验性抗菌治疗方案。经验性治疗时，患者是否存在多重耐药菌(MDR)感染风险是选择药物的关键，不同的高风险因素通常也可以帮助我们判断是何种MDR感染，从而选择更加适合的经验性治疗方案。无论是“医院获得性肺炎(HAP)指南”还是“粒细胞缺乏症发热指南”中均将MDR感染的经验性用药选择作为重要因素。2005年ATS制定的指南中明确指出，选择HAP经验性用药的主要因素为患者是否存在MDR感染风险或是否为晚发性肺炎。若患者为晚发性肺炎或存在MDR感染的高危因素，则推荐使用广谱、强效抗菌药物；反之，则推荐抗菌谱较窄的抗菌药物。MDR感染的高危因素包括：(1)近90d内接受过抗菌药物治疗；(2)入院时间≥5d；(3)所在社区或医院内抗菌药物的耐药率高；(4)伴有健康护理相关性肺炎(HCAP)高危因素；(5)存在免疫抑制性疾病或接受免疫抑制性治疗。其中HCAP的高危因素包括：近90d内住院时间≥2d、居住于护理院或长期护理机构、家庭静脉滴注治疗（包括抗菌药物）、30d内进行透析治疗、家庭创伤护理及家庭成员携带MDR。也有文献报道，入住ICU、接受侵袭性治疗（如鼻雷管、中心静脉插管、尿路插管、机械通气）也是MDR感染的高危因素。同样，在2010年IDSA发表的“粒细胞缺乏症发热指南”中提到，若患者存在MDR致病菌感染风险，需调整患者起始经验性治疗方案，如怀疑产ESBL肠杆菌感染的患者，建议早期使用碳青霉烯类药物；若怀疑MRSA或耐万古霉素肠球菌(VRE)感染，则建议加用万古霉素或利奈唑胺治疗。除以上提到的高危因素外，不同MDR致病菌感染的高危因素也略有不同，临床中也可根据患者存在的不同高危因素来初步判断可能是哪种MDR致病菌，从而选择更加适合的治疗方案。如既往使用头孢菌素治疗是产ESBL菌株感染的高风险因素，可明显增加产ESBL肠杆菌的感染风险，且国内产ESBL菌株的检出率也非常高，因此，对于既往接受头孢菌素治疗的患者，应首先高度怀疑产ESBL菌株感染。而对既往接受化疗、皮质激素等治疗的患者，则应更多怀疑多重耐药的铜绿假单胞菌感染。至于鲍曼不动杆菌，有文献报道大多数为定植菌，可结合临床症状进行判断。三、MDR感染的治疗MDR感染的治疗原则为：能选择单药治疗的，尽量单药治疗；若单药无法解决，则选择有协同作用的药物联合治疗。产ESBL肠杆菌感染的治疗：由于药物抗菌活性不佳（如头孢他啶、头孢吡肟）或存在接种物效应（如头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦）等原因，上述药物已不推荐用于产ESBL肠杆菌感染的治疗。但文献报道，产ESBL的肠杆菌对碳青霉烯类药物的敏感性高（敏感度＞98%），碳青霉烯类药物单药治疗即可获得较好的临床效果，病死率明显下降，可作为产ESBL肠杆菌感染的首选单药治疗药物。鲍曼不动杆菌感染的治疗：“39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南”中关于HAP培养结果回报后的特异性治疗推荐：若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；Carnacho-Montero和Amaya-Villar2010年发表的关于鲍曼不动杆菌治疗的文章中也提到，对于碳青霉烯敏感的鲍曼不动杆菌，推荐碳青霉烯一线治疗。对于亚胺培南不敏感的菌株，也有报道亚胺培南联合头孢哌酮/舒巴坦具有协同作用，可用于MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的联合治疗。临床已有治疗成功的病例报道和临床研究。铜绿假单胞菌感染的治疗：对于单药治疗铜绿假单胞菌感染可能存在不足，目前，铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦的敏感性相对较高，但哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染时，即使药敏试验结果显示敏感，当哌拉西林/他唑巴坦的MIC值达32-64mg/L时，经验性使用哌拉西林/他唑巴坦治疗则病死率显著增加(71.4%，22.2%，P=0.024)。因此，针对铜绿假单胞菌感