抗高血压药研究进展

高血压治疗的新概念高血压治疗的新概念过去几十年与高血压病斗争的过程中，专家们发现，单纯地降低血压是不够的.高血压治疗的最终目标应该是减轻或逆转病人的终末器官损伤．防止严重并发症的出现，从而提高生活质量延长病人寿命。从保护病人的终末器官免受损伤这一目标出发，提出抗高血压治疗要三条腿走路的新概念.确切降压稳定血压阻断RAS高血压治疗的新概念一、确切降压1强调高血压病治疗的重要性2提倡联合用药3加强研究新作用靶点的药物二、稳定血压1血压不稳定可导致器官损伤2.稳定血压与抗高血压治疗三、阻断RAS1ACEI；2AT1-R拮抗剂；3肾素抑制剂4糜酶抑制剂；5高血压的基因治疗一、确切降压国外研究表明：高血压病人的收缩压每降低10～14mmHg和舒张庄每降低5～6mmHg，可使脑卒中减少2/5，冠心病减少1/6，人群总的主要心血管事件减少1/3。我国研究表明：收缩压每降低9mmHg和舒张压每降低4mmHg，可使脑卒中减少36％，冠心病减少3％，人群总的主要心血管事件减少34％，因此，血压降低的效益是明显的。那么，血压应该降到什么程度呢？一、确切降压最近国际HOT（Hypertensionoptimaltreatment）研究：高血压病人的血压应控制在138／83mmHg但是到底有多少病人的血压达到目标血压呢？法国1992～1997年的一项14.5万人调查报告表明，在血压＞140／90mmHg的人群中有80％未治疗，治疗的只有20％，14.6％虽接受治疗但血压仍高于140／90mmHg，只有5.4％的病人其血压控制良好。一、确切降压美国控制率只有25％。我国1991年对94万人的调查，高血压在城市和农村治疗率分别为17.4％和5.4％；控制率分别为4.2％和0.9％（平均为2.9％）。面对如此之低的控制率，我国已提出一要加强宣传教育、开展社区防治等有力措施。在治疗方面我们提倡联合用药，同时继续努力发展新药1强调高血压病治疗的重要性高血压人群平均寿命较正常人群缩短15～20年、降压治疗的效益又非常明显，因此，强调高血压病治疗的重要性。必须药物治疗：非药物疗法持谨慎态度不能轻易取代药物治疗。终生治疗：对血压已被控制的病人，一旦停药血压很可能回升。维持治疗：低剂量，常用剂量1/2～l/10超长效（最好周效）具有器官保护作用2提倡联合用药对于接受治疗而血压未能控制的病人有3种可能的对策：加大原来药物的剂量，但后果可能作用不增而不良反应增加，除非病人起始用药量很低。换用另一药，但第二个药效不佳，很易导致病人的反应性降低或失去信心。联合用药：两药合用多数能起协同作用，研究表明，血压控制良好的病人中有2/3是联合用药。2提倡联合用药常用4类药物：联用较好：利尿药B-R阻断剂钙拮抗剂ACEIACEI+钙拮抗剂B受体阻断剂+双氢吡啶类钙拮抗剂尼群地平+阿替洛尔（延长24h)3加强研究新作用靶点的药物机制研究发现，可乐定不是作用于孤束核的a2受体，而是作用于测网状核的咪唑啉受体、这一发现产生了莫索尼定和雷美尼定等作用于咪唑啉受体的新药L精氨酸一氧化氮通路的研究，将向我们提供发展一大批（几类）新型抗高血压药的可能，而且这类药物很可能有较好的器官保护作用。由于一氧化氮的作用非常广泛，研究其选择性特别重要，当然也较困难。3加强研究新作用靶点的药物新型抗高血压药物问世或将要问世：5-HT2A受体阻断剂5-HT1A受体激动剂内皮素ET-A受体拮抗剂腺苷受体激动剂心房肽调节剂cGMP磷酸二酯酶抑制剂前列环素合成促进剂肾素抑制剂二、稳定血压1血压不稳定可导致器官损伤血压波动性:（bloodpressurevariability，BPV）血压在24h内自发性波动1987年，意大利学者Mancia实验室报道，即在血压水平相同的几组高血压病人中BPV高者，其靶器官损伤严重、这使BPV的研究具有病理学意义、然而，临床研究有一定的局限性、如靶器官损伤只能依靠间接指标（心电图、眼底观察等）来判定．1血压不稳定可导致器官损伤采用自发性高血压大鼠（SHR），直接取动物器官分析，克服了临床研究中采用间接指标判定靶器官损伤的局限性。用计算机化清醒自由活动大鼠血流动力学监测技术，研究BPV与靶器官损伤的关系，发现BPV与靶器官损伤的关系最为密切（相关系数达0.6以上），证明BPV与靶器官损伤的关系是在高血压背景下进行的。1血压不稳定可导致器官损伤采用去窦弓神经（SAD）大鼠，用计算机化清醒大鼠血压连续监测技术和形态学计算机图像定量测定法研究单纯性BPV增高是否能引起器官损伤。因为SAD后，动物的血压变得不稳定，即BPV增高，而24h的平均血压并不增高，因此SAD被视作BPV增高的动物模型。大量研究结果发现，单纯性BPV增高也可导致器官损伤、例如SAD可导致心肌肥厚，血管重构，肾损伤等。2稳定血压与抗高血压治疗血压不稳定可导致器官损伤。因此，抗高血压治疗必须在降低血压的同时要使血压平稳、在选用抗高血压药时，哪个药物能降低BPV，哪个药物不能，由于BPV测定的困难，以至于十多年来在这个题目上尚无明确的答案。首先在临床上BPV的测定必须动脉插管，连续监测24h的血压。因为无创测压基本上是15～30min测1次，不可能用作研究BPV．动脉内插管有创伤性，受到伦理学等因素的限制。用大鼠作动物实验，技术难度较大。2稳定血压与抗高血压治疗酮色林：阻断5-HT2A受体，轻度阻断a1受体降低SHR的BPV尼群地平：能降低BPV也能减轻器官损伤腺苷：降低BPV作用是由A2A受体介导肼曲嗪：使BPV升高，靶器官损伤加重中枢孤束核阻断5-HT2AR增敏动脉压力感受性2稳定血压与抗高血压治疗我们希望今后新开发的抗高血压药,应将对BPV的影响作为重要的研究内容、除了考虑药物本身能否降低BPV以外，还要注意避免药物引起的血压不稳定。提倡使用长效药物，T/P比值＞50%，t1/2长，维持24h有效。短效制剂今后可能被淘汰．但考虑经济因素，疗效确切、价格低廉的中效药物将会在今后的10年中扮演重要角色。不得不使用短效药物时，建议一片药多次分服以取代维持治疗中的每天一片顿服(表2)。峰值：药物效应最大时两天的差值谷值：下一次给药前的差值峰值谷（T）/峰（P）比值50%表2硝苯地平不同给药方式对SHR大鼠BPV及靶器官损伤的影响组别给药途径给药次数BPV靶器官损伤硝苯地平ig1/d++++++硝苯地平食料随意++++硝苯地平皮下埋泵连续++三、阻断RAS高血压导致许多种体液因子的紊乱，而RAS是最重要。ACEI的终末器官保护作用是比较公认的，有人对1996年12月以前的50项临床双盲、随机、对照研究资料进行分析,结果见表3。表3四类降压药对终末器官保护作用比较（n=1715）组别左心室肥厚逆转降低左心室重量指数（％）ACEI++++12钙拮抗剂+++11利尿剂++8β-R阻断药+5三、阻断RAS血管紧张素具有促使细胞增殖、血管收缩、水钠潴留等作用，而这些作用均与高血压的靶器官损伤有关，长时间作用可导致心肌肥厚和血管损伤等。因此,在抗高血压治疗时不能不考虑阻断RAS的药物。1ACEI卡托普利：短效，其余几个均为长效，对靶器官有保护作用2AT1-R拮抗剂特点：无咳嗽等反应作用更为专一不影响缓激肽等系统药物：氯沙坦、维沙坦、依贝沙坦坎替沙坦替米沙坦2、AT1受体拮抗剂氯沙坦拮抗AngⅡ缩血管作用，使BP↓拮抗AngⅡ促生长作用，逆转心肌肥厚降压维持24h,P050mg/d,分2次服。孕妇和授乳者忌用坎替沙坦：强度大、用量小、持久降低BPV（稳定血压）拮抗AT1-R（抑制生长反应）激动AT2-R（抗增殖、促凋亡）替米沙坦：谷峰（T/P）比值80％2AT1-R拮抗剂提示RAS参与血压不稳定导致的器官损伤,AT2受体在器官保护中起有利的作用。AT2受体有可能成为药物作用的新靶点。药物用于临床时间短,尚缺乏大规模临床观察．有保护靶器官的有效性和抗高血压治疗良好前景。3肾素抑制剂抗高血压类似或优于ACEI和AT1受体拮抗剂,阻断RAS的起始环节，但目前无肾素抑制剂，因药效学研究比较困难、由于肾素活性有种属特异性，使得人肾素抑制剂的抗高血压药效学试验只能在灵长类动物上进行。这就大大地阻碍了肾素抑制剂的研究和开发。转基因高血压大鼠TGR（hAOGEN－hREN），其体内具备人RAS的必要部分，可用于人肾素抑制剂的抗高血压药效学试验。这将促进今后肾素抑制剂的研究和开发。3肾素抑制剂肽类:依那克林enalklren，A-64662雷米克林remlklren，R042-5892非肽类:A-74273降压作用与血浆肾素活性受抑制的程度和时间不平行抑制组织肾素活性而降压。3肾素抑制剂-雷米克林特点:P.O血浆肾素活性↓，持续时间不足1h，而降压维持24h以上体外抑制人肾素IC50为0.7nmol/L，无反射性心动过速降压作用与西拉普利相似,明显强于CGP38560A和依那克林,限钠可增强降压作用，且前尚处于临床试验．3.肾素抑制剂-A-74273特点:活性的前体药，其代谢产物具有活性，F=20％体外抑制人肾素的IC50为3.1nmol／L可降低平均动脉压、全身血管阻力、LVEDP不影响HR、CO、每搏排血量和心肌收缩力4糜酶抑制剂尚处于研究初始阶段，当前人们对糜酶的基础理论研究以及糜酶抑制剂的开发应用研究都很感兴趣。最近研究发现人体心血管局部血管紧张素Ⅱ的生成仅有小部分通过ACE途径，而大部分是通过非ACE途径，如糜酶、组织蛋白酶、激肽释放酶等，具中最主要的是糜酶途经见图3。图3人类心血管局部AngⅡ生成途径血管紧张素原肾素AngⅠACE途径糜酶途径（﹤30%）（﹥60%）AngⅡ4糜酶抑制剂糜酶抑制剂的作用可能比较广泛，研究工作不能忽视选择性问题。研究中应注意糜酶的种属特异性和组织特异性。长效非肽类选择性糜酶抑制剂为研究方向。综上所述，抗高血压治疗应考虑确切降压、稳定血压和阻断RAS三大要素。如果一个药物同时具备这三大要素，则将是最理想的药物（未考虑不良反应）。以坎替沙坦为代表的长效AT1受体阻断剂可首先加以考虑，目前正在研究中。5高血压的基因治疗基因抑制和基因增强两个策略。基因抑制的研究主要集中在对血管紧张素原和AT1受体的基因抑制。如果10年后基因治疗能用于高血压病．则针对RAS的基因药物有可能同时具备上述三大要素。否则，联合用药值得推荐。表4基因治疗与传统药物治疗的比较药物治疗基因治疗前药含有活性药化合物功能基因制剂配方糖衣片病毒或非病毒胶囊、溶液等载体溶液、粉末等给要途经poimiv血管周围、iv、im等生物转化前药的代谢转基因的转录和或酶促转化/或翻译转化药物活性药物基因产物(RNA、酶、蛋白质等)高血压基因治疗的策略缩血管基因抑制扩血管基因增强内源基因表达抑制外源基因表达反义技术圈套技术反义质粒病毒载体圈套质粒病毒载体ODN反义cDNA反义cDNAODNcDNAcDNAODN:寡聚脱氧核苷酸5高血压基因治疗的策略缩血管基因抑制：集中RAS基因抑制扩血管基因增强：激肽释放酶心房利钠肽内皮素一氧化氮合酶基因前景：超长效降压（周/月/年效）终木器官保护作用发展新型抗高血压DNA药5高血压基因治疗的策略问题基因治疗的有效性应在更多的高血压模型上验证，要研究量一效关系，作用机制。应探索合适的治疗途径，如静脉、肌肉、皮下喷雾、口服给药。要作安全性评价，必须关注不良反应，致病性致突变、免疫反应、生殖细胞整合等。发展理想的高血压基因治疗载体。研究基因治疗的靶向性和可控性。一、5-HT受体拮抗剂——酮色林ketanserin特点:阻断5-HTR，轻度阻断α1-R作用温和，特别适用于老年病人。研究表明:能抑制交感神经放电，可能有中枢机制参与对动脉压力感受性反射的影响有关能降低清醒SHR的血压波动性，使血压稳定（中枢5-HTR阻断而增强动脉压力感受生反射功能有关）一、5-HT受体拮抗剂——培兰色林Pelanserin特点:阻断外周5-HT2AR，阻断α1-R脑室内注射能引起血压下降、因此可能还通过中枢起作用t1/218h较长，无反射