第十二章抗菌药

第十二章抗菌药本章只讨论磺胺类药物及抗菌增效剂；喹诺酮类抗菌药；抗结核药物。一、磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物为对氨基苯磺酰胺的衍生物，具有以下基本结构：磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种，40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降，但是磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点。与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)合用可使抗菌作用增强。仍为比较常用的抗菌药。磺胺类药物作用机制的阐明，确立了抗代谢学说，为发展新药开辟了一条新途径。目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。（一）磺胺类药物作用机制磺胺类药物作用机制有多种学说其中众所公认的Wood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢蝶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物分子大小及电荷分布和PABA及为相似，使得在二氢叶酸的生物合成中，可以取代PABA位置，磺胺类药物抑制二氢蝶酸合成酶，阻断了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物敏感。（二）磺胺嘧啶(Sulfadiazine)化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基苯磺酰胺性质：1．磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。这是由于磺胺类药物分子中磺酰氨基上的氢，受磺酰基吸电子作用的影响易解离，显弱酸性。芳氨基显碱性的缘故。2．磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基，显芳香第一胺鉴别反应（重氮化-偶合反应）3．磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。这是由于磺胺类药物分子中磺酰氨基上的氢原子具有酸性，与硫酸铜试液反应，生成难溶性有颜色的酮盐，各种磺胺类药物的酮盐颜色不同，可供鉴别。如与硝酸银溶液反应，可生成磺胺嘧啶银(SulfadiazineSilver)为用于烧伤创面的磺胺药。用途：对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。（三）磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）化学名：4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺，又名新诺明，SMZ性质：与磺胺嘧啶相似，但其酮盐为草绿色沉淀。用途：抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强。常与抗菌增效剂甲氧苄啶制成复方应用，临床用于尿路感染、呼吸道感染等。（四）甲氧苄啶(Trimethoprim)化学名：5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺甲氧苄啶为广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物制成复方合用，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时可减少对细菌的耐药性。二、喹诺酮类抗菌药（一）喹诺酮类药物的发展第一代是以萘啶酸（Nalidixicacid）、吡咯酸（Piromidicacid）为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。第二代是以吡哌酸（PipemidicAcid）和西诺沙星（Cinoxacin）为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的抗菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病，已经成为新一代的抗菌药物，其发展速度极快。较为有代表性的药物有诺氟沙星（Norfloxacin）、环丙沙星（Ciprofloxacin）、氧氟沙星(Ofloxacin)、左氟沙星(Levofloxacin)、依诺沙星（Enoxacin）、洛美沙星(Lomefloxacin)、培氟沙星（Pefloxacin）、氟洛沙星(Fleroxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、斯帕沙星(Sparfloxacin)、妥美沙星(Tomefloxacin)、巴罗沙星(Balofloxacin)等。现已证实喹诺酮类药物作用的靶点为DNA拓扑异构酶Ⅱ,又称回旋酶。（二）诺氟沙星（Norfloxacin）化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸性质：1．诺氟沙星分子结构母核为喹啉环，由于3位有羧基，7位有哌嗪基因此具有酸、碱两性，可溶于盐酸或氢氧化钠溶液中。2．诺氟沙星在室温下较稳定，遇光分解颜色变深。用途：为第三代喹诺酮类药物，用于敏感菌所致的泌尿道、肠道等感染性疾病（三）环丙沙星（Ciprofloxacin）化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名：环丙氟哌酸。临床以其盐酸盐一水合物制成片剂供口服，以其乳酸盐供注射用。性质稳定，但加热或光照可致分解。为第三代喹诺酮类药物，抗菌谱与诺氟沙星相似。（四）氧氟沙星(Ofloxacin)化学名：(±)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸，又名氟嗪酸。氧氟沙星为第三代喹诺酮类药物，结构中3位为手性碳原子，其左旋体称为左氟沙星(Levofloxacin)抗菌活性为氧氟沙星（消旋体）2倍。氧氟沙星主要用于革兰阴性菌所致的呼吸道、扁桃体、泌尿道等感染。（五）依诺沙星（Enoxacin）化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-1,8-二氮萘-3-羧酸，又名氟啶酸。依诺沙星为第三代喹诺酮类药物，具有广谱抗菌活性，抗菌谱与氧氟沙星相似。（六）喹诺酮类药物的构效关系1．3位羧基和4位羰基是活性必须基团，如果被其他取代基取代则活性消失。2．1位取代基对活性影响大，若为脂肪烃基取代，以乙基或乙基体积相近的取代基为好；若为脂环烃基取代，以环丙基最好；若为芳烃基取代，可以是苯基或其它芳烃基。3．5位以氨基取代最好。4．6，8位分别或同时引入氟原子，抗菌活性增大。5．7位引入五元或六元杂环，抗菌活性增大，以引入哌嗪环为最好。三、抗结核药物抗结核药物根据化学结构分为合成抗结核药和抗结核抗生素。（一）合成抗结核药合成抗结核药主要包括异烟肼(Isoniazid)、对氨基水杨酸钠(SodiumAminosalicylate)、乙胺丁醇(Ethambutol)。1．异烟肼(Isoniazid)化学名：4-吡啶甲酰肼，又名雷米封（Rimifon）。性质：（1）异烟肼为无色结晶或白色的结晶性粉末，易溶于水，遇光渐变质。（2）异烟肼结构中有肼基，与香草醛缩合生成黄色异烟腙。Mp228~231℃,熔融时同时分解。（3）异烟肼结构中有肼基，肼基具有还原性，与氨制硝酸银试液反应，异烟肼被氧化，生成异烟酸铵，同时有黑色的金属银生成，并在试管壁上生成银镜。（4）异烟肼在酸性溶液中与溴酸钾反应被氧化，生成异烟酸、溴化钾和氮气，此反应可用于含量测定。（5）异烟肼分子中有酰肼结构，在酸性或碱性条件下，可水解生成异烟酸和肼。光、温度、pH、重金属离子等可使水解加速。游离肼的毒性大，变质后不可再供药用。（6）异烟肼可与酮、铁、锌等离子络合，生成有色的螯合物，微量金属离子存在，可使异烟肼溶液变色，因此配置时需避免与金属器皿接触。用途：异烟肼对结核菌有良好的抗菌作用，为临床用的抗结核药。常需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。2．对氨基水杨酸钠(SodiumAminosalicylate)化学名：4-氨基-2-羟基苯甲酸钠盐二水合物性质：（1）白色或类白色结晶或结晶性粉末，易溶于水。（2）对氨基水杨酸钠在酸性条件下较易脱羧，生成间氨基酚，失去活性。（3）对氨基水杨酸钠水溶液不稳定，露置日光下或遇热，脱羧生成间氨基酚，再被氧化生成棕色的联苯醌类化合物，颜色渐变深。用途：抗结核药。需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。3．盐酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)化学名：(2R,2′R)-(+)-2,2′-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐性质：(1)盐酸乙胺丁醇为白色结晶性粉末，略有引湿性，极易溶于水。(2)分子中有两个手性碳原子，因为分子的对称性，有右旋体、左旋体、和内消旋体三种旋光异构体。药用为其右旋体，右旋体的活性为消旋体的16倍。(3)盐酸乙胺丁醇水溶液，加硫酸铜试液，再加氢氧化钠试液，生成络合物显深蓝色。用途：盐酸乙胺丁醇为二线抗结核药，用于其它抗结核药治疗无效的病例，需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。（二）抗结核抗生素抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)、利福霉素(Rifamycins)、环丝氨酸(Cycloserin)、紫霉素(Viomycin)、卷曲霉素(Capreomycin)等。（链霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)见抗生素章）。利福霉素(Rifamycins)是用链丝菌发酵产生的抗生素，其化学结构为大环内酰胺。天然的利福霉素抗菌作用弱，口服吸收差。目前临床上使用的利福霉素类药物是其半合成衍生物，例如利福平(Rifampicin)、利福定(Rifandin)、利福喷丁(Rifapentine)。利福平(Rifampicin,Rifampin)化学名：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素，又名甲哌利福霉素。主要用于肺结核和其它结核病，也可用于麻风病等。利福定(Rifandin)又名异丁哌利福霉素，抗菌谱与利福霉平相似，主要用于肺结核和其它结核病，也可用于麻风病等。利福喷丁(Rifapentine)又称环戊哌利福霉素，抗菌谱与利福霉平相似，与其它抗结核药联用，主要用于治疗结核病。复习测试题见：仉文升、雷小平主编《药物应试指南》178～188页。复习思考题1．写出化学名为4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺的磺胺类药物的药名及其化学结构式，与磺胺嘧啶相比两者在化学结构上有何不同？2．磺胺嘧啶及磺胺甲噁唑为什么均具有酸碱两性？3．甲氧苄啶的结构中含有那种杂环，简述其作用机理，为什么常与磺胺甲噁唑合用？4．第三代喹诺酮类抗菌药的化学结构与第一代、第二代相比有何特点？指出结构改变对活性的影响。写出三例常用的第三代喹诺酮类药物结构式。5．写出化学名为4-吡啶甲酰肼，又名雷米封（Rimifon）的抗结核药药名及其结构式。从其结构说明其稳定性。6．写出盐酸乙胺丁醇的化学结构式，指出其结构中是否含有手性碳原子？以那种异构体供药用？7．利福平(Rifampicin)、利福定(Rifandin)、利福喷丁(Rifapentine)是那种抗生素的半合成衍生物，临床上的主要用途什是么？