糖尿病药物作用机制

糖尿病（diabetesmellitus，DM）定义：胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主(包括脂肪、蛋白质代谢紊乱)的一种全身性疾病。主要特点：1.持续的高血糖状态2.尿糖阳性3.糖耐量减低分型：I型糖尿病（胰岛素依赖性）：胰岛β细胞破坏导致胰岛素的绝对缺乏。多发于青少年。需注射胰岛素以维持生命。II型糖尿病（胰岛素非依赖性）：以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足,或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗。多见于成年人。患者大部分过重或肥胖。妊娠糖尿病：指妊娠期初次发现的糖尿病，原来已有糖尿病而现在合并妊娠者不包括在内。一、糖尿病酮症酸中毒及昏迷二、糖尿病非酮症性高渗性昏迷三、糖尿病乳酸性酸中毒四、感染常见的有下列几组：1.皮肤感染2.结核3.泌尿系感染4.胆囊、胆管炎、胆石症、牙周炎、牙龈溢脓及鼻窦炎等。慢性并发症的主要表现：①糖尿病视网膜病变②糖尿病性肾病③糖尿病神经病变外源补充胰岛素辅助降糖药物胰岛移植和干细胞技术基因疗法BAD一.阻碍葡萄糖吸收药物三.促胰岛素分泌剂及β细胞保护剂五.其他类二.胰岛素及其类似物CE四.胰岛素增敏剂1.胰淀粉样多肽类似物2.α-葡萄糖苷酶酶抑制剂3.双胍类迷走神经迷走神经信号转导胰淀粉样多肽类似物：醋酸普兰林肽大脑神经元细胞膜上胰淀素受体下丘脑摄食中枢产生饱食感脑干后部迷走神经丛胃延缓胃排空胰腺抑制胰高血糖素分泌降低血糖Glu小肠血糖α-葡萄糖苷酶酶抑制剂：抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶，减少和延缓碳水化合物的吸收。常用药物：阿卡波糖，米格列醇双胍类：以二甲双胍为代表，苯乙双胍等组织细胞（肌肉等）促进对葡萄糖的利用血糖降低肝脏抑制肝糖原异生降低肝糖输出肠壁细胞减少葡萄糖摄入胰岛素α亚单位（胞外）结合自身磷酸化β亚单位（跨膜蛋白）酪氨酸蛋白激酶其他细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应引起降低血糖胰岛素受体3.1促胰岛素分泌剂：DPP-IV抑制剂，GLP-1受体激动剂磺酰脲类，氯茴苯酸类，葡萄糖激酶激动剂（GKA)，G蛋白偶联受体40(GRP40)激动剂，G蛋白偶联受体119激动剂3.2β细胞保护剂磺酰脲类:格列本脲，格列齐特等氯茴苯酸类：瑞格列奈，那格列奈等斯里兰卡肉桂碱受体激活Ca2+通道激活激活Ca2+Ca2+促进转录胰高血糖素样肽(GLP)-1受体、毒蕈碱受体、胆囊收缩素受体、肾上腺素受体等与生长抑制素受体相似←二肽基肽酶IV（DDP-IV)降解DPP-IV抑制剂:西他列汀，沙格列汀、阿格列汀等GLP-1受体激动剂：他司鲁泰，阿必鲁泰（均处于三期临床阶段）AR-231453G蛋白偶联受体119激动剂GPR119A型视紫红质孤立G蛋白偶联受体激动（西他列汀）二肽基肽-4（DPP-IV）抑制剂与其偶联的G蛋白的α亚基和β、γ亚基解离刺激胰岛素基因转录胰岛素分泌促进内源性激动剂GLP-1抑制迅速降解DPP-IV特异性丝氨酸蛋白酶抑制特异性结合药物名：byttaGLP-1受体激动剂分布于空肠、回肠盲肠L细胞肝细胞胰岛β细胞GK共同分泌促进Glu的磷酸化胰岛素分泌增加血糖降低GKA:生物素，茶多糖等增敏GPR119的生理学功能是调节胰岛素分泌、促肠降血糖素GLP-1的释放。全反式的维甲酸第一个被认为是GPR119的内源性配体。AR-231453是第一个改造后获得的可以口服的GPR119小分子激动剂。组织NO胰岛β细胞胰岛素分泌↓↑损害↓NOS抑制剂：吉马司定等噻唑烷二酮类：罗格列酮，吡格列酮等激活PPARRXR异源二聚体PPRE靶基因DNA+靶细胞核钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂：达格列净SGLT2选择性、强效地抑制阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收增加葡萄糖在尿液中排出降低血糖血糖升高AR生成↓山梨醇通路激活↓糖尿病慢性并发症↓ARI:托瑞司他依帕司他药物\作用胰岛素及其类似物外周细胞增敏促进胰岛素分泌减少糖类直接入血降胰高血糖素胰岛素√胰淀粉样多肽类似物√√√噻唑烷二酮√磺酰脲类√过氧化物酶增殖体激活受体激动剂√G蛋白偶联受体40(GRP40)激动剂√G蛋白偶联受体119激动剂√葡萄糖激酶激动剂（GKA）√√α-葡萄糖苷酶酶抑制剂√双胍类√药物\作用外周细胞增敏以GLP-1为靶点保护胰岛β细胞缓解并发症减少肾重吸收减少糖皮质激素NOS抑制剂√ARI（依帕司他等）√钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂√蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B（PTP-1B）抑制剂√胰高血糖素样肽-1受体激动剂√二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制√11β-羟基固醇脱氢酶1抑制剂√[1]朱依谆,殷明主编.药理学[M].北京:人民卫生出版社,2013:383-393.[2]迟毓婧,李晶,管又飞,杨吉春.1型糖尿病治疗方法的回顾与展望[J],生理科学进展,2010,41(1):55-58.[3]谢洁琼,吕秋军.抗2型糖尿病药物作用靶点的研究进展[J].国外医学药学分册,2005,32(2):105-108.[4]康雪峰,童志平,唐康,吴雷.2型糖尿病药物作用靶点的研究进展[J].现代中西医结合杂志,2008,17(31):4946-4948.[5]徐斯盛,张晖斌.新型抗糖尿病药物的研究进展[J].中国药科大学学报,2011,42(2):97-106.[6]赵敏,杨丽.新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展[J].中国新药杂志,2010,19(3):199-202.[7]赵晓娟,赵永红,刘秀菊.2型糖尿病治疗药物——SGLT-2抑制剂研究进展[J].中国医药科学,2015,1(3):63-65.[8]BrodowsRG，QUY，JohnsD，etal．Quantifyingtheeffectofexenatideandinsulinglargineonpostprandialglucoseexcursionsinpatientswithtype2diabetes[J].CurrMedResOpin,2008,24(5):1395－1397.