药品生产质量管理规范

PIC/SGMP(PE009-8part1)第1页第一章质量管理原则药品许可证持有人必须确保生产出适合预期用途，符合上市许可要求的药品，不能因为安全性、质量和疗效性不足而使患者处于风险中。达到这一目标是企业高层管理人员的责任，同时也需公司各部门不同层次的人员以及公司的供应商、经销商共同参与并承担各自的责任。要可靠地达到这一目标，必须综合设计和正确实施的质量保证体系，该体系涵盖药品生产质量管理、质量控制和质量风险管理。它应当完全文件化并有效地监控。质量保证体系的每个部分应配备胜任的人员，合适和足够的厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。另外，药品许可持有人和受权人应当承担其它法律责任。质量保证、GMP、质量控制和质量风险管理的基本概念是相互联系的。在总则中描述这几个概念是为了强调他们之间的相互联系以及对药品生产和控制的重要性。质量保证（QA）1.1质量保证是一个定义很广的概念，它包含了独立或综合影响产品质量的各个因素。它也是指为了达到药品预期疗效而采取的所有组织和活动的总和。因此质量保证是整合了GMP和在本细则内可能没有阐述到的其它因素。与药品生产相适应的质量保证体系应该确保以下几个方面；Ⅰ药品的设计与研发需考虑GMP要求；Ⅱ明确规定生产管理和质量控制活动，保证本规范的实施；Ⅲ明确并具体规定管理职责；Ⅳ为生产、采购和使用正确的原辅料和包装材料作出正确的计划；Ⅴ确保中间产品所需的控制、其它控制及验证得以实施；Ⅵ按规定的程序，对成品进行正确的加工和检验。Ⅶ在未经授权人员确认每批药品的生产与控制是符合上市许可及相关的药品生产、控制和放行规定要求前，药品一概不得供应或销售。Ⅷ有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内保持不变。Ⅸ制订自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。药品生产质量管理规范（GMP）PIC/SGMP(PE009-8part1)第2页1.2作为质量保证的一部分，它保证始终如一地生产和控制产品，使药品符合质量标准、符合预期用途以及上市许可要求。GMP涉及到药品生产和质量控制，GMP的基本要求如下：Ⅰ明确规定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合标准的产品；Ⅱ关键生产工艺及其重大变更均经过验证Ⅲ已配备所需的资源，至少包括：a.恰当的资质并经培训合格的人员b.充足的厂房和空间c.适用的设备和维修保养；d.正确的物料、容器和标签e.批准了的程序和指令f.适当的储藏和运输Ⅳ使用清晰准确的文字，制订相关设施的操作说明和操作规程；Ⅴ操作人员经过培训，能按操作规程正确操作；Ⅵ生产全过程有仪器或手工的记录，工艺规程和操作规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录；Ⅶ制能够追溯批产品历史的完整生产记录包括发运记录，应妥善保存、查阅方便；Ⅷ尽可能降低药品发运的质量风险；Ⅸ建立药品召回系统，可召回任何一批已发运销售的产品；Ⅹ审查药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。质量控制(QC)1.3质量控制是作为GMP的一部分，涉及取样、检验，同样也涉及组织架构、文件和放行程序，这些都是保证必须相关检验都已经正确实施，并且质量没有判定合格之前，物料不能放行使用，成品不能放行销售。质量控制的基本要求如下：Ⅰ应配备适当的设施、仪器、设备和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动。PIC/SGMP(PE009-8part1)第3页Ⅱ应用经QC批准的取样方法，对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样；Ⅲ检验方法已经验证。Ⅳ应有仪器或手工记录，表明所需的取样、检查、检验均已完成，偏差应有完整的记录并经过调查。Ⅴ含有活性成份的成品，纯度应符合要求，储藏于适宜的容器中并正确的贴上标签。活性成份应与上市许可的定性与定量的要求相一致。Ⅵ应该对检查结果及对物料、中间产品、待包装产品、成品的检验进行记录。产品评估包括：相关生产文件的回顾与评价、根据具体程序对偏差的评价。Ⅶ只有经质量受权人批准，每批药品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法定要求后，方可发运销售。Ⅷ起始物料和成品要有足够的样品，以备将来之需时检验，成品按最终包装留样，大包装除外。产品质量审核1.4应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录：ⅰ产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；ⅱ关键中间控制点及成品的检验结果；ⅲ所有不符合质量标准的批次及其调查；ⅳ所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；ⅴ生产工艺或检验方法等的所有变更；ⅵ已批准或备案的药品注册所有变更，包括专外销的档案在内；ⅶ稳定性考察的结果及任何不良趋势；ⅷ所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；ⅸ与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；；PIC/SGMP(PE009-8part1)第4页ⅹ新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况；ⅹⅰ相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；ⅹⅱ审核合同协议，按第七章的规定，以确保是最新合同；生产企业与上市许可持有人，应当评价审核结果，并评估作出是否需要采取纠正预防措施或进行再验证的意见。应有文件和记录说明采取纠正预防措施的理由。决定了的纠正预防措施就用及时有效的方法去完成。应有检查、审核这类措施的管理程序，自检过程中，应检查这些程序的有效性。当有科学依据时，质量审核可按产品的剂型分类，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。如上市许可持有人不是生产企业时，双方之间应有技术协议书，规定在生产中质量审核中的各方责任，负责最终产品放行的质量受权人与上市许可持有人共同负责最终产品认可，确保质量审核按时并正确实施。质量风险管理1.5质量风险管理是对药品进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，可采用前瞻性或回顾性的方式。1.6质量风险管理系统应确保：--应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护病人相关联；--质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。--质量风险管理的过程与作用例子见附录20。第二章人员原则PIC/SGMP(PE009-8part1)第5页建立和维护良好的质量保证体系，以及正确生产药品取决于人员。基于上述原因，要完成企业的各项任务，就必须要有足够的和胜任的人员。每个人员须清楚地了解自已的工作职责，并记录在案，所有人员都必须清楚和自己工作相关的GMP原则，并接受相关的初始的和继续的培训，其中包括个人卫生指令，以及与其相关培训。一般原理2.1企业必须具有足够数量的具备所需素质和实践经验的员工，为避免任何质量风险，每个人的责任不要太多，每一个人的工作职责必须要明确划分，避免太空泛而对产品质量带来影响。2.2生产企业必须有一张组织架构图，所有负责人员均应有书面描述的工作职责，并有足够的权力来履行自己的职责。其职责也可委托具有相当资质的人来替代。GMP实施，人员的责任不得有空缺或未予说明的重叠。关键人员2.3关键人员包括生产负责人，质量控制负责人。如果他们中没有一人来负责对产品的放行，则需要指派授权人员来负责。一般情况下关键职位的人员为全职人员，且生产负责人和质量控制负责人必须互相独立。在大的组织架构中，有必要对第2.5、2.6和2.7条中所列出的职能进行受权。2.4---2.5生产部门的负责人通常具有下列职责：Ⅰ为达到产品的预期质量要求，确保产品按照相关的文件规定生产和储存；Ⅱ批准与生产操作相关的指令，并确保其被严格实施；Ⅲ确保生产记录在送到质量控制部门之前，已经过授权人员的审查和签名。Ⅳ检查部门厂房和设备维护；Ⅴ确保必要的验证已完成。Ⅵ确保对本部门员工进行所需要初始的和继续培训。2.6质量控制部门负责人通常具有下列职责：PIC/SGMP(PE009-8part1)第6页Ⅰ如果认为合适，批准和否决原辅料和包装材料以及中间产品、待包装品、成品；Ⅱ评价批生产记录；Ⅲ确保实施了必需的检验；Ⅳ批准质量标准、取样指令、检验方法和其他质量控制程序；Ⅴ批准和监督任何合同生产和检验；Ⅵ检查部门厂房和设备维护；Ⅶ确保必要的验证已完成。Ⅷ确保本部门员工所需的进行初始的和继续培训；质量控制部门的其他职责见第六章。2.7生产部门负责人和质量部门负责人在质量责任方面有一些共享或交叉，可能包括，并取决于国家的任何规定：书面程序及其它文件及其修订的批准，；对生产环境的监测和控制；车间卫生；工艺验证；培训；批准和监控物料供应商；批准和监委托生产企业；指定和监控物料和产品的贮存条件；保存记录；监控与GMP要求的符合性；为监测可能影响产品质量因素而进行的检测、调查和取样；培训2.8企业应对所有因工作需要进入生产区域质量控制实验人员（包括技术、维护和清洁人员），其活动可能影响产品质量的其它人员实施培训。PIC/SGMP(PE009-8part1)第7页2.9除了基本的GMP理论和实践的培训，新员工还必须接受与其职责相关的培训。同样应当实施再培训，且定期评估培训实际效果。培训计划要切实可行，如果可能，应经过生产部门或质量控制部门负责人批准，保存培训记录。2.10有些区域，如清洁区或处理处理高生物活性、毒性、污染性、高致敏性物料等若被污染很危险的区域，在那里工作的员工，应经过专门的培训。2.11最好不要把参观者或者是未经培训的人员带到生产或质量控制区域，如果这种情况不可避免，应该事先告之，特别是个人卫生和工作服的详细情况。而且对他们要进行近距离监督。2.12培训中，应对质量保证的概念及利于理解和执行质量保证的措施，充分进行讨论。个人卫生2.13生产企业应制定详尽的卫生程序并适应工厂不同的需要。其包括与个人的健康、卫生行为、个人着装相关的程序。在生产区和质量控制区工作的每一个人员应理解、遵守。卫生程序由管理人员改进，并在培训充分讨论。2.14所有新招聘人员应接受体检。应制订一个关于员工健康状况与产品质量相符合的程序，这是生产企业的职责，这应成为企业的常识。初次体检后，当员工的工作或健康有必要时，应重新进行体检。2.15采取可行的措施，来保证无传染病患者和体表有伤口的人员参与药品生产。2.16每一个进入生产区的人员，都必须要穿戴与生产操作相应保护性服装。2.17禁止在生产区与储存区吃东西、喝水、嚼口香糖或抽烟，储存食品、饮料、香烟、个人药品。总之，杜绝在生产区内或其它可能影响药品质量的区域的任何不良卫生行为。2.18避免操作人员裸手直接接触药品以及与药品相接触的设备内表面。2.19应该指导相关人员使用洗手设备2.20不同类别的药品，比如无菌药品，其具体操作要求参见附录。PIC/SGMP(PE009-8part1)第8页第三章厂房和设备原则厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护厂房3.1应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险3.2应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。3.3厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。3.4入厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。3.5应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道生产区域3.6为了降低交叉污染所引起的严重医学危害风险，一些特殊药品，如，高致敏性药品的生产（青霉素）或者是生物制剂（来自于活微生物）的生产必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。某些抗生素、荷尔蒙、细胞毒素、高活性药物类产品，必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经