工艺与工艺验证

工艺与工艺验证1.FDA/EMA/WHO/国内工艺验证（比较）2.传统工艺验证与当前工艺验证要求3.首次验证/重大变更后验证/必要的再验证和持续工艺确认四者的关系工艺与工艺验证u很早我们就开始进行工艺验证了。但是，我们对“验证”与“确认”的关系，还是很迷惑。在实施验证与确认工作中，风险评估总是机械、呆板；关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）如何确定也不是很清晰。u今天的交流，我们将从规范条款的基本要求，如何区分确认与验证，如何选择并确定CQA、CPP，如何做好持续工艺确认方面进行介绍。u挑战需要科学，不可盲目挑战所有参数和属性。交流目的交流要点uGMP法规主条款和附录，是强制实施的基本要求；《指南》是推荐实施的基本要求。我们日常生产和质量管理，必须满足基本要求。u比对国内GMP规范与国际GMP规范，理解如何科学的设计工艺和工艺验证；如何科学的评价工艺验证数据；如何达到“持续实施验证的生产工艺”，并完成“持续工艺确认”。u风险评估和统计分析的应用，是国际上GMP管理的方向和主流工具。基于统计分析和风险评估的生产管理，才是“生命周期”的有效实现方式。工艺与工艺验证临床前质量研究临床期间质量研究药品生产注册生产批件工艺验证GMP认证重大变更（新工艺、新处方）首次验证（药品注册工艺验证）必要的再验证（维护、维修）日常监测、统计分析、风险评估持续工艺确认年度质量回顾报告（工艺评价部分）工艺与工艺验证u第三百一十二条本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：（三十二）确认证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。要表达含义：厂房、设施、设备取得资格，合格，达到标准，证明能正确运行，并可达到预期结果，有资格获得取得（下一轮）工作资格的一系列活动。工艺与工艺验证u第三百一十二条本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：u（三十八）验证证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。u要表达含义：有根据的证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统，能够达到预期的有价值结果，进行的一系列合理证明活动。工艺与工艺验证《确认与验证》（第六章工艺验证第一节一般要求）u第十九条工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。工艺与工艺验证工艺与工艺验证u（第一百四十条--五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。intendeduseandasrequiredbytheMarketingAuthorisationorproductspecification.u第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺与工艺验证u第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。①《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》2005年10月14日②《已上市中药变更研究技术指导原则》2011年11月16日③《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》2011年09月21日工艺与工艺验证性能确认第十七条安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。第十八条应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。工艺与工艺验证《确认与验证》（第六章工艺验证第一节一般要求）业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。u第二十二条工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。工艺与工艺验证《确认与验证》（第六章工艺验证第一节一般要求）u第二十一条采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。工艺与工艺验证《确认与验证》（第六章工艺验证第一节一般要求）第二十三条工艺验证前至少应当完成以下工作：（一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。（二）常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。（三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。工艺与工艺验证《确认与验证》（第六章工艺验证第一节一般要求）第二十四条企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。工艺与工艺验证•第二十条企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。工艺与工艺验证第二十五条工艺验证方案应当至少包括以下内容：（一）工艺的简短描述（包括批量等）；（二）关键质量属性的概述及可接受限度；（三）关键工艺参数的概述及其范围；（四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述；（五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态；（六）成品放行的质量标准；（七）相应的检验方法清单；（八）中间控制参数及其范围；（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；（十）取样方法及计划；（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；（十二）职能部门和职责；（十三）建议的时间进度表。工艺与工艺验证u第二十六条如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。工艺与工艺验证《确认与验证》第二节持续工艺确认u第二十七条在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。u第二十八条在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。u第二十九条持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。u第三十条持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。工艺与工艺验证《确认与验证》第三节同步验证u第三十一条在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。u第三十二条对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。u第三十三条因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。工艺与工艺验证《确认与验证》第八章清洁验证u第三十八条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。u第三十九条在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。工艺与工艺验证《确认与验证》第八章清洁验证第四十条清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。工艺与工艺验证《确认与验证》第八章清洁验证u第四十一条验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。u（十一）最差条件在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。工艺与工艺验证第九章再确认和再验证u第五十条对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。u第五十一条关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。工艺与工艺验证第九章再确认和再验证u第五十二条应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。u第五十三条当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。工艺与工艺验证第二十一条：验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。第二十三条验证计划：（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。化药（原料药、制剂）工艺与工艺验证药品GMP指南-质量管理体系分册-工艺验证工艺与工艺验证药品GMP指南-原料药工艺与工艺验证药品GMP指南-质量管理体系分册-工艺验证工艺与工艺验证ISPE年会资料工艺与工艺验证ICHQ6A1.对于化药来说，很好的线性回归是前提。2.对于很多工艺步骤来说都不是正态分布，也不是基于r的回归曲线。工艺与工艺验证ICHQ6A1.对于微生物是否是“属性”的判定逻辑，可以作为制剂的参考。2.需要注意的是：微生物数据本身不是正态分布，而是泊松分布。工艺与工艺验证1.对于生物制品来说，参考PDA技术文件更为适合。2.结合PDA60号技术文件有关描述，“关键属性”的概念已经形成。同时，“关键属性”与“关键质量属性”有本质区别。ISPE年会资料工艺与工艺验证1.而实现CQA必然需要给定数量和量级；或者限度。2.但是不表明“非关键参数”和“非关键操作参数”就不重要。3.关键质量属性的核心是“临界”。ISPE年会资料工艺与工艺验证ISPE年会资料工艺与工艺验证ISPE年会资料1.操作参数本身不应当分级。2.基于关键质量属性的核心是“临界”，则对于关键质量属性所关联的CPP采取高频次取样，和评价。工艺与工艺验证基于“文献资料的经验选择（风险排列）”+“统计分析的数学模型”评价，是获得CQA-CPP核心方法。工艺与工艺验证工艺验证的目的：1、选取有代表性的“5要素”，测试工艺耐用性。2、评价硬件+软件是否具备必须的基础条件。3、建立一个“基准”，用于大规模生产出现的偏差、变更、超趋势等评价的依据。对于混合工序来说，不能因为其“发生可能性p”低，就不列入CPP。ISPE年会资料工艺与工艺验证u我们熟悉了法规层面的要求，就需要考虑如何做好工艺验证。工艺验证目的不是寻找关键质量属性、关键质量参数，而是确定在研究阶段已经确定CQA\CPP是否变化（或者存在新的CQA\CPP），同时确定关键操作参数IPC。u对上市生产批次进行相关监测（环境、公用系统等）、检测，通过持续的数据评价，完成持续工艺确认。结合变更管理、偏差管理、OOT管理，形成持续工艺确认报告（或结论）。CQA的产生来源：1.基于临床需要，对于安全性、有效性的评价所积累的数据。2.基于药物开发研究过程中，对于相关性研究所积累的数据。（包括API和制剂）3.由质量标准描述所设定