遵义医学院药理学课件第29章 作用于血液及造血器官的药物

第29章作用于血液及造血器官的药物DrugsActingontheBloodandtheBlood-formingorgans抗凝血药抗血小板药纤维蛋白溶解药促凝血药抗贫血药造血生长因子药血容量扩充药第一节抗凝血药抗凝系统生理情况促凝血系统当血管壁损伤（内、外源性），激活凝血因子，形成血栓。血栓是多种疾病的病因或并发症，如动脉粥样硬化心病、脑血管病；血液的淤积、凝血酶系统障碍、血小板的粘附等。血栓容易导致静脉血栓的形成。凝血是复杂的生化反应，有十几个凝血因子。血小板、Ca++、因子Ⅹa、Ⅱa等是凝血的重要因子。抗凝血药影响凝血因子治疗血栓栓塞性疾病。肝素（heparin）[来源和体内过程]最早肝脏中发现，猪小肠粘膜、牛肺中提取。化学结构为粘多糖硫酸酯，分子量大（5000-30000），有大量硫酸根，大量阴电荷，呈强酸性。口服无效（分子量大，不易跨膜转运）不肌注（血肿）静脉、皮下给药【作用】抗凝血（体内、外）特点：迅速（静脉立即作用）；强大（灭活多种凝血因子）。【机理】血浆中凝血酶抑制物—抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ),与凝血酶等形成复合物，灭活凝血酶（Ⅱa）及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子。肝素+ATⅢ→复合物，加速（千倍）灭活作用。[临床应用]1.防治血栓栓塞性疾病防止血栓的形成、扩大，无溶血栓作用。用于防治脑血栓、肺血栓、静脉血栓、心肌梗死（范围大，高凝状态）2.弥漫性血管内凝血早期使用抗凝，可避免消耗凝血因子，致继发出血。后期（低凝）不用。3．体外循环、血液透析、心导管操作等。[不良反应]1.自发性出血预防:监测“部分凝血活素时间”，是正常值1.5-2.5倍.对抗:鱼精蛋白（低分子、强碱性）与酸性肝素形成复合物，1mg中和肝素100u.2.过敏（偶见）：药热、哮喘、寻麻疹。3．长期使用可逆性脱发、骨质疏松。禁忌：出血性疾病、孕妇（死胎），肝、肾功能不全低分子量肝素(LMWHs)药物：依诺肝素、替地肝素特点：（1）抗因子XaIIa不必检测抗凝活性。（2）分子量小，与血小板因子4亲和力低，较少引起血小板减少，作用强，出血危险少（3）半衰期长，皮下注射200-300分钟，为肝素的2-4倍。应用：防止手术静脉血栓，急性心梗，不稳定型心绞痛，血透等。香豆素类（口服抗凝药）常用药物：双香豆素（coumarins)、华法林（warfarin）【作用】药理作用相同，强弱不一。口服有效，体外无效。特点：作用慢而持久。8-12h作用，1-3天高峰，持续2-5天【机理】为维生素K（VK）拮抗药。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，需VitK反复利用，药物对抗VitK，不能合成有活性的凝血因子。对已合成的无效，故起效慢；停药后合成足够的凝血因子需时间，故作用持久。【应用】相似肝素。用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术等，防止血栓形成、扩大。急症合用肝素，1-3天后停肝素，口服维持。【不良反应】自发性出血（5%）预防：监测凝血酶原时间，是正常2倍。对抗：大量VitK，必要时输血。第二节纤维蛋白溶解药（fibrinolytics，溶栓药）促进纤溶酶原→纤溶酶，溶解血栓。对陈旧性血栓无效，作用无特异性易致出血。链激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）1.来源：β-溶血性链球菌培养液中蛋白质。抗体：链球菌感染，产生溶栓酶抗体（先导量—中和抗体；治疗量）。2.作用：SK+纤溶酶原→复合物↓纤溶酶原——纤溶酶→溶解血栓，对陈旧血栓无效（血栓6h）.3.应用：急性血栓病（肺栓塞、静脉血栓、心肌梗死）4.不良反应：1.诱发出血。对抗：抗纤溶酶药，严重者输血。2.少数过敏(高热、休克)，抗过敏药对抗。阿尼普酶1.作用：无血栓时作用很弱，有血栓时催化纤溶酶→纤溶酶，溶栓。2.应用：急性心肌梗死（可大剂量静注，作用），含链激酶，具抗原性。尿激酶（urokinase,UK）1.来源：肾细胞合成，人尿中提取。2.作用、用途与链激酶相同，无抗原性，用于链激酶过敏者。组织纤溶酶原激活物（t-PA）1.由血管内皮产生，DNA重组技术制备，选择性作用于血栓，对循环中纤溶酶原弱，相差数百倍。2.应用：急性心肌梗死（静滴），过量出血。第三节抗血小板药（antiplateletdrugs)血小板被多种因子，如ADP、凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活。发生与血管壁胶原粘附，释放ADP,导致聚集，促进血栓形成。血小板还合成、释放花生四烯酸，参与形成血栓素（TXA2），促进形成血栓。血小板激活后释放多种因子，参与动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛等病理过程。乙酰水杨酸（aspirin，阿司匹林）1.50-75mg抑制环加氧酶（与酶活性部分丝氨酸结合）。在血小板:对酶不可逆性抑制（需生成新的血小板）——TXA2生成↓，抗血小板聚集。在血管内皮：前列环素（TXA2对抗物）↓，但对酶的抑制，可恢复。2.抗炎作用IL-2/IL-6生成↓、干扰素细胞因子↓，抑制巨噬细胞、白细胞功能，抑制成纤维细胞活化及内皮增生等。3.应用：防治血栓栓塞性疾病：如急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、一过性脑缺血（复发率↓，再梗死率↓，死亡率↓）。双嘧达莫（潘生丁）1.作用：cAMP↑（1）抑制磷酸二酯酶，使cAMP破坏↓。（2）抑制腺苷摄取→激活AC，使cAMP↑，抗血小板粘附、聚集，作用弱。2.应用：防止血栓形成，常与华法林合用。前列环素（PGI2）抗血小板聚集；1.作用：激活AC,cAMP↑扩张血管；抑制血栓形成。2.应用：急性心肌梗死、外周闭塞性血管病。需静脉滴注（t1/22-3min）。噻氯匹啶1.作用：抑制多种活化因子（ADP、胶原、血小板活化因子、凝血酶等），抗血小板聚集。特点：作用强，口服有效，1-2天作用，3-5天高峰。2.应用：预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、不稳定型心绞痛等。3.不良反应：抑制骨髓（1%）、各种血细胞减少，主要用于不宜用阿司匹林病人。第四节促凝血药维生素K(VitaminK)K1主要来源于植物（苜蓿草、波菜等）K2肠道细菌合成（鱼粉中提取）K3，K4人工合成，水溶性。1.作用：作为羟化酶的辅酶参与合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，促进凝血。缺乏维生素K，只能形成前体物质，无抗凝活性。缺乏原因：1）吸收障碍：阻塞性黄疸、胆瘘、长期腹泻）；2）合成不足：新生儿、早产儿、广谱抗生素；3）Vk拮抗药：香豆素类、水杨酸类。2.应用：缺乏维生素K的出血第五节抗贫血药贫血：血循环中Rbc、Hb低于正常。种类：缺铁性贫血—铁剂治疗；巨幼红细胞性贫血—叶酸、VB12治疗；再障贫血—药物治疗困难；铁剂（ironpreparations）血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶等含铁。需要量：1mg/天；行经妇女2mg/天；妊娠4-5mg/天。吸收：血红素铁（血红蛋白、肌红蛋白，Fe2+）易吸收非血红素铁，Fe++易吸收（十二指肠）。促吸收因素：胃酸（促溶解）；还原性物质（Vc、半胱氨酸、果糖，促Fe+++→Fe++）阻碍吸收：胃酸缺乏（抗酸药等）；高钙、磷食物，鞣酸（牛奶、茶促铁沉淀）四环素类：与铁形成络合物，不被吸收。1.作用：Fe+++原卟啉→血红素+珠蛋白→血红蛋白2.应用：缺铁性贫血（低色素小细胞贫血），如儿童发育、妊娠、慢性失血（痔疮、钩虫、溃疡、月经过多）。治疗效果显著，半月改善症状，1-3月血象正常，维持2-3月巩固疗效。常用药物硫酸亚铁：常用，吸收率高，最好与Vc、稀盐酸合用。枸橼酸铁：Fe+++吸收率低，溶液稳定，儿科常用。右旋糖酐铁：Fe+++肌注，用于不能口服，急需纠正贫血（晚期妊娠、急性手术）。给药量=（正常Hb值--病人Hb值）×0.255克不良反应：1.口服刺激胃肠道;黑便(硫化铁)2.慢性中毒：血色病(过多铁沉积脏器、皮肤)3.儿童急性中毒：误服1克中毒，2克致死，表现为坏死性胃肠炎。抢救:洗胃，去铁胺(结合残存铁)。叶酸（folicacid）广泛存在动、植物中，肝、绿色蔬菜含量高。需要量：50-200µg/日；孕妇300-400µg/日吸收：小肠上段1.作用：叶酸→5甲基四氢叶酸（转运甲基给VB12）→四氢叶酸,转运一碳基团→参与DNA合成。缺乏：DNA↓，Rbc分裂增殖障碍，Rbc巨大畸形→巨幼红细胞性贫血。2.应用1）巨幼红细胞性贫血（合用VB12效果好）如营养不良、吸收障碍、叶酸对抗物（氨甲蝶呤、甲氧苄啶、乙胺嘧啶）叶酸对抗物抑制二氢叶酸还原酶，需用四氢叶酸。2）恶性贫血只纠正血象，神经症状无效。维生素B12(vitaminB12)动物内脏（肝）、牛奶、蛋黄含量高，植物不含B12；肠道均丛少量合成，难吸收。需要量：1-2µg/日；孕妇、哺乳期3µg/日。吸收：需胃粘膜分泌糖蛋白（内因子）保护，免遭破坏。外因子：肝脏中B12（占总量90%）[药理作用]：作为辅酶，参与多种生化反应。1.促进四氢叶酸循环利用缺乏B12四氢叶酸利用↓，进而DNA合成↓生巨幼红细胞性贫血。2．参与神经髓鞘脂质合成，维护神经功能5’脱氧腺苷B12↓甲基丙二酰辅酶A→琥珀酰辅酶A→进入三羧酸循环。缺乏B12影响神经（中枢、外周）正常发育。[应用]：1.恶性贫血、巨幼红细胞性贫血2.神经系统疾病（神经炎、萎缩）第六节造血生长因子红细胞生成素（erythropoietin,EPO）在近曲小管管周细胞生成，临床用rhEPO1.作用：作用于红系干细胞受体，促红细胞成熟、促骨髓释放网织细胞。2.应用：慢性肾功不全贫血——疗效好爱滋病、肿瘤化疗贫血——有效再障、骨髓障碍贫血——基本无效（红细胞生成素已过多分泌）粒细胞集落刺激因子（GranulocyteColony-StimulatingFactor，G-CSF）生成：血管内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞合成。产品：非格司亭(基因重组人粒细胞集落刺激因子)作用：1.推动造血干细胞由静止期→增殖期，促进中性粒细胞增殖、成熟、释放。2．增强粒细胞功能（吞噬、趋化），对其他细胞影响小。应用：肿瘤化疗、骨髓移植、骨髓抑制、爱滋病、血液病粒细胞缺乏等。使白细胞↑，抗感染↑。粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte/MacrophageColony-StimulatingFactor，GM-CSF）产品：沙格司亭(重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子,GM-CSF）合成：T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等。作用：1.与白细胞介素3共同作用于干细胞、祖细胞，刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等集落形成。2.增强中性粒细胞吞噬及细胞毒性作用.应用:中性粒细胞减少,血小板减少等.第七节血容量扩充剂为高分子化合物,提高血浆胶体渗透压,保持血容量,为血浆代替品,由于低血容量休克无毒、无抗原性、代谢慢。右旋糖酐（dextran）为脱水葡萄糖聚合物，聚合的数目不同，分为中、低、小分子右旋糖酐。右旋糖酐70（分子量70000）分子量大，不易渗出和排泄，维持扩容12h，主要用于低血容量休克。右旋糖酐40（分子量40000）分子量较小，相对较易排泄，维持扩容短,用于①扩容②疏通微循环（稀释血液，血粘滞度↓）用于血栓栓塞性疾病、DIC辅助治疗。右旋糖酐10（分子量10000）分子量小，容易渗出和排泄，维持扩容3h，主要:①改善微循环（脑血栓、心肌梗死、闭塞性脉管炎）②渗透性利尿（防止肾衰、休克少尿）。注意事项：1.偶见过敏（药热、皮肤反应、休克）首次使用需严密观察5-10min，遇过敏需停药抢救。2.心功不全、有凝血障碍慎用