复旦《药剂学Ⅰ》课件07注射剂3

注射剂-3(injection)小体积注射剂的制备注射剂的举例本部分学习内容输液的制备第五节小体积注射剂的制备注射容器的处理注射剂容器由硬质中性玻璃制成的安瓿、玻璃小瓶；塑料容器安瓿的式样：有颈安瓿、粉末安瓿曲颈易折安瓿(国内规定水针剂使用)高温灭菌，长期贮存碱性药物┄侵蚀玻璃┄小白点、脱片、混浊耐热性差┄爆裂清洁度差┄澄明度不合格安瓿的质量安瓿的质量要求无色、透明膨胀系数低足够的物理强度化学稳定性高低熔点，易于熔封瓶壁不得有气泡、麻点与砂粒安瓿玻璃材质的分类与选择中性玻璃：适于弱酸性与中性药液如各种输液、注射用水含钡玻璃：适于碱性较强药液如磺胺嘧啶钠注射液(pH10~10.5)含锆玻璃：适于具腐蚀性药液如乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钾等安瓿的洗涤蒸瓶：去离子水或0.5%的醋酸水，100℃30min加压喷射气水洗涤法(常用)顺序：气→水→气→水→气，一般4~8次超声波洗涤法(新方法)清洁度高、洗涤速度快录像\LU406.MPG干燥和灭菌–干燥：120~140℃，2h–灭菌：180℃干热1.5h；250℃干热30min隧道式远红外线自动干燥灭菌机350℃灭菌5min注射液的配制配制前按处方规定计算原辅料量，应考虑：①注射剂灭菌后含量有下降者，应酌情增加投料量；②原料中含有结晶水时，应进行换算；③实际配液量需包括应增加的装量。实际配液量=实际灌封量+实际灌封时损耗量注意：原辅料应分别准确称量，称量时应两人核对一、原辅料的投料1、稀配法将原料加入所需溶剂中一次配成所需的浓度。适于原料质量好的2、浓配法(生产上常用)将原料加入部分溶媒中配成浓溶液，加热过滤，再稀释至所需浓度。溶解度小的杂质在浓配时可滤过除去配制方法：稀配法、浓配法配液时常加0.1%~0.3%活性炭配制用具：夹层配液锅，装配轻便式搅拌器用前用后要立即刷洗干净滤过机理－表面过滤(膜滤器)－深层过滤(砂滤棒、垂熔玻璃滤器)－滤饼滤过注射液的滤过影响滤过的因素V:滤过容量，P:压力，r:滤层中毛细管半径，L:滤层厚度，:滤液粘度，t：滤过时间ltrPV84硅藻土砂滤棒砂滤棒多孔素瓷砂滤棒按滤速快慢分为粗、中、细号，注射剂生产中常用中号优点：滤速快，适于粘度高、浓度大药液的粗滤缺点：易脱砂，吸附药液，难清洗，有时会改变药液的pH，用后需反复处理常用滤器垂熔玻璃漏斗垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤球垂熔玻璃棒规格：1~6号；3号用于常压过滤，4号用于减压或加压滤过，6号作无菌滤过用途：在注射剂生产中常作膜滤器前的预滤微孔滤膜滤器微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜滤过介质。膜上分布大量穿透性微孔，孔径从0.01~14m，分成多种规格优点孔径小、均匀、截留能力强滤速快不影响药液的pH值吸附性小，不滞留药液滤膜用后弃取，不会产生交叉污染缺点：易堵塞，有些滤膜稳定性不理想滤器：圆盘形膜滤器、圆筒形膜滤器安装前，滤膜应放在注射用水中浸渍润湿12h(70℃)以上。用途：串联在常规滤器后作精滤(0.45~0.8m)，↑澄明度0.22m作无菌过滤微孔滤膜还可用于无菌检查砂滤棒→垂熔玻璃滤器→微孔滤膜滤器的组合应用录像\LU402.MPG注射剂的灌封灌封包括灌注药液和封口两步，灌封应在同一室内进行，灌注后立即封口，以免污染。灌封环境需严格控制，以达到尽可能高的洁净度，如A级。通气问题：通气－灌药－通气XHGF120安瓿瓶洗烘灌封联动机组录像\LU604.MPG录像\灌封.avi注射剂的灭菌与检漏灭菌从配制到灭菌一般在12h内完成对热不稳定产品－1~5ml安瓿，流通蒸气灭菌100℃30min－10~20ml安瓿，流通蒸气灭菌100℃45min对热稳定产品－热压灭菌121℃15min或116℃40min20欧盟灭菌决策树产品是否可以在121℃湿热灭菌15分钟是湿热灭菌121℃15分钟否产品是否可以湿热灭菌F0≥8分钟，达到SAL≤10-6采用湿热灭菌F0≥8分钟是处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤除菌过滤和无菌工艺相结合无菌配药和灌封是否否灭菌完毕后进行检漏，采用灭菌检漏两用灭菌器–利用有颜色的水在负压状态下渗透进有缝隙的安瓿而将其检出高频电压检漏机（seidenader，通过旋转）检漏注射剂的质量检查可见异物检查在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，无肉眼可见的白点、微粒、纤维等热原检查：家兔法无菌检查降压物质检查其他：装量、pH、含量、刺激性、过敏试验等录像\LU1309.MPG注射剂的印字包装注射剂的容器上必须印有药名、规格、批号、有效期等。录像\Lu1310.mpg注射液举例【英文名称】VitaminCInjection【性状】本品为无色至微黄色澄明液体【药品类别】维生素类药【适应症】用于治疗坏血病、慢性铁中毒、特发性高铁血红蛋白症等【用法和用量】肌内或静脉注射，成人每次100～250mg，每日1~3次；小儿每日100~300mg，分次注射维生素C注射液有氧条件无氧条件维生素C注射液处方维生素C104g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2g依地酸二钠0.05g注射用水加到1000ml处方分析主药pH调节剂，降低刺激抗氧剂金属离子螯合剂溶剂维生素C注射液制剂注解VitC显强酸性，注射疼痛，加入碳酸氢钠中和部分VitC以避免疼痛；同时，碳酸氢钠有调节pH、增强稳定性的作用。VitC易氧化。稳定措施：严格控制原辅料质量；采取充惰性气体、调节药液pH、加抗氧剂和金属络合剂等；100℃流通蒸气灭菌15min80%注射用水通N2饱和VC依地酸二钠+亚硫酸氢钠调pH5.8~6.4加通N2饱和的注射用水至足量100℃流通蒸汽灭菌15min输液(intravenousinfusion)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，是注射剂的一个分支。体积：100～数千ml第六节输液1930年输液首次使用1960年高能营养输液2012年，我国输液产量110亿瓶输液的重大突破：加强输液的质量控制、改进包装和输液的生产设备输液的种类电解质输液：补充体内水分、电解质，维持体内酸碱平衡。氯化钠注射液、乳酸钠注射液营养输液：用于不能口服吸收营养的患者。葡萄糖注射液、氨基酸输液、脂肪乳输液胶体输液：调节体内渗透压。右旋糖酐、明胶含药输液：含有治疗药物的输液。替硝唑、苦参碱输液输液的质量要求无菌、热原可见异物*(不溶性微粒检查)不溶性微粒检查:10m微粒25粒/ml25m微粒3粒/mlpH：4~9渗透压等渗或偏高渗不得添加抑菌剂贮存过程中质量稳定输液的制备(玻璃输液瓶)输液容器及处理输液容器硬质中性玻璃瓶聚氯乙烯(PVC)袋聚丙烯、聚乙烯(PP/PE)硬塑料瓶非PVC复合膜软袋(全封闭式，最先进)规格：100、250、500ml优点：耐酸碱、耐药液腐蚀；透明度高；水氧透过率低缺点：输液过程中需不断经通气管路向溶液中引入空气产生压力，易造成污染新瓶碱水洗1%~3%Na2CO3或2%NaOH(50~60℃)旧瓶酸水洗硫酸重铬酸钾清洁液玻璃输液瓶录像\LU1301.MPG丁基橡胶塞由异丁烯和少量异戊二烯共聚而成具有优良气密性、耐热、耐老化、耐酸碱、减震及低吸水性清洗：阴离子清洁剂常水、纯化水、注射用水漂洗二甲基硅油处理121℃吹干覆膜丁基胶塞：聚二甲基硅氧烷、特氟龙处理，防止胶塞与药液接触铝盖：清洗灭菌轧盖胶塞与铝盖规格：50~3000ml由三层共挤膜(聚丙烯PP、聚乙烯PE、聚酰胺PA)制成的，具有很低透水、透气及迁移性，不含增塑剂DEHP膜的清洗、软袋的成型等均在A级洁净厂房中完成，无热原、无微粒柔韬性强，可自动收缩，药液在大气压力下，通过封闭的输液管路输液，消除空气污染及气泡造成栓塞的危险非PVC复合膜软袋非PVC复合膜软袋适合大多数药物的包装，甚至氨基酸输液和低浓度的脂肪乳一种理想的输液包装材料百特和费森尤斯公司2011年，国内50~60家企业生产非PVC多层共挤膜，30多家药企有该类包装输液上市输液的制备要点车间洁净度－B级洁净度，滤过、灌封要达A级原辅料－优质注射用规格注射用水－新鲜(12h)配制方法－浓配法活性炭－0.1%~0.5%，活性炭有吸附热原与杂质、脱色、助滤作用滤过－多采用加压滤过砂滤棒→G4滤球→微孔滤膜(双层滤膜)灌封－(洁净度要求高，局部达A级)药液灌注→加膜→塞胶塞→轧铝盖灭菌－输液从配制到灭菌，不超过4小时为宜常用热压灭菌输液瓶预热20~30min，121℃30min非PVC软袋109℃,45min要求F08分钟，常用12分钟，达到SAL≤10-6录像\LU1303.MPG输液存在的问题及解决方法细菌污染减少污染，严格灭菌，严密包装热原反应加强生产控制，防止输液器和输液管的污染。如使用一次性全套输液器可见异物与微粒问题工艺操作问题采用层流净化空气、微孔滤膜滤过和联动化措施橡胶塞与输液容器质量研究改进原辅料质量选用优质用原料输液过程的污染安置终端滤过器营养输液葡萄糖注射液5%10%处方注射用葡萄糖50g100g1%盐酸适量适量注射用水加至1000ml1000ml主药pH调节剂溶剂输液举例用途：补充体液、营养、强心利尿、解毒作用制备过程葡萄糖＋注射用水50~60%浓溶液调pH=3.8~4.0活性炭15min滤过滤液注射用水规定浓度的溶液质检合格滤过至澄明灌封115℃热压灭菌30min成品制剂注解云雾状沉淀：原料不纯解决办法：浓配法、加入适量盐酸，中和胶粒上电荷、加热煮沸使糊精水解、蛋白质凝聚，最后被活性炭吸附除去灭菌后颜色变黄和pH下降—不稳定性避免变色方法：调节pH3.8~4.0，严格控制灭菌温度与时间静脉注射用脂肪乳以植物油脂为主要成分的O/W型乳剂浓缩高能量肠外营养液，1L20%静脉乳相当于10L5%葡萄糖输液的热量质量要求：符合注射剂各项规定微粒直径90%1m，不得有大于5m的微粒成品耐受高压灭菌，在贮存期内稳定，成分不变无副作用，无抗原性、无降压作用与溶血作用处方组成原料一般选用大豆油，也有用红花油、棉子油、中链脂肪酸甘油酯，必须精制，符合注射用油质量标准乳化剂有磷脂(1~3%)、普朗尼克F-68(0.3%)其它组分–等渗调节剂：甘油、山梨醇–稳定剂：油酸、油酸钠–抗氧剂、pH调节剂等上市的静脉乳处方Intralipid10%处方大豆油：100g(油相)磷脂：12g(乳化剂)甘油：25g(等渗调节剂)注射用水加至1000ml(水相)油相磷脂药物【制备】磷脂、甘油、注射用水400ml→N2，捣碎，至半透明状→大豆油、注射用水→N2下匀化多次→过滤，分装→涤纶膜、胶塞→加轧铝盖→121℃，灭菌15min→浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，4-10℃贮存*粒径在100~600nm思考题1、简述小体积注射剂的整个工艺流程及各单元操作的关键点。2、简述输液的整个工艺流程及生产、使用中常出现的问题。